打破认知！《科学》：“垃圾DNA”有新作用，它们是癌症的隐形推手
学术经纬约 3 分钟在我们的基因深处，潜藏着一群特殊的成分——L1逆转座子。它们被认为是一类古老的寄生基因，能随意插入到基因组的新位置，以一种特殊的跳跃方式复制。这些DNA序列占据了人类核基因组的17%，却长期被科学家视为“垃圾DNA”。
如今，人体中的绝大多数L1元件都已经失活，失去了跳跃活性。但仍有150~200个L1元件维持了这种功能，成为基因组不稳定的潜在源头。过往一些研究已经发现，L1元件参与了多种癌症类型的发生，它通过促进细胞的基因组畸变，增强肿瘤的适应性。但科学家们仍然不清楚的是，L1元件是如何破坏基因组的。
最近，一项发表在《科学》杂志上的研究成功揭示了L1逆转座子的运作机制，以及对基因组的复杂影响。除了偶尔插入错误位置，破坏单个基因的表达，研究者还发现L1元件能够驱动大规模的基因结构改变，造成破坏性更大的基因组混乱，从而加速细胞的癌变。
研究人员通过对137名癌症患者的肿瘤样本进行筛选，最终锁定了10个具有异常高水平L1活性的肿瘤。他们在这10个肿瘤中发现了超过6000次的体细胞L1逆转座事件。在单个肿瘤中，最多产生了超1300次L1逆转座事件。它们就像是不断在基因组中“随机插入”的变异，可能随时激活致癌基因或导致抑癌基因失活。
然而，L1逆转座子最危险的行为远不止是简单的插入。研究的大量分析案例中，L1元件插入直接导致了基因组的大规模重组，例如L1逆转座事件能够促进染色体平衡易位的发生。所谓平衡易位，是指两条不同染色体之间交换了片段，但遗传物质总量保持不变。这种异常是许多癌症类型的标志性特征。
▲研究在肿瘤中发现的L1逆转座子事件（图片来源：参考资料[1]）
以头颈鳞状细胞癌为例，研究者观察到一条18号染色体和一条20号染色体之间发生了精准的片段交换。深入分析揭示，这种交换是由两个独立的L1逆转座事件“合作”完成的——它们分别插入到两条染色体上，然后在DNA修复过程中形成了染色体的重新连接。
在另一例肺鳞状细胞癌中，情况更为复杂：两个不同的L1元件在插入过程中发生了自身倒位，最终形成了嵌合结构，同样促成了染色体易位。
进一步分析发现，大部分L1介导的重排在肿瘤演化早期就已出现。在一例肿瘤中，一个L1元件介导的平衡易位发生在患者确诊8年之前。这意味着，L1逆转座子激活可能是肿瘤发生的早期驱动因素，而非晚期混乱的结果。
图片来源：123RF
研究发现，p53抑癌基因的双等位突变与L1逆转座活性增强相关。同时，DNA甲基化水平的降低也与L1元件激活密切相关。这可能正是推动肿瘤发生、发展的重要原因。
研究者指出，新发现改变了我们对癌症基因组不稳定性的理解。L1逆转座子也不再是所谓的“垃圾DNA”，而是能够主动塑造癌症基因组的活跃分子。研究者估算，平均每40~60次L1元件插入就会导致一次基因组重排。在高度活跃的肿瘤中，这一比例甚至更高。因此，抑制L1元件的活性或能成为癌症治疗的全新方向，有望帮助阻止肿瘤的进展。
参考资料：
[1] Sonia Zumalave et al, Concurrent L1 retrotransposition events promote reciprocal translocations in human tumorigenesis, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aee4513.
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