活到40岁肌肉、心脏、骨密度不衰,死亡甚至是随机,裸鼹鼠为何如此长寿?

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在实验室环境中,裸鼹鼠能存活数十年,极少因衰老或衰老相关疾病死亡。
裸鼹鼠(naked mole rat)只有手指般大小,视力几乎完全退化,就算单以啮齿动物的标准来评判,也称不上可爱。
可就是这种毫不起眼的小动物,身上却可能藏着近乎永生的秘密:裸鼹鼠能存活数十年,却始终不见衰老的痕迹。
人类对长寿的执念日益高涨,与之相关的产业规模预计到2030年将突破440亿美元。
在这股浪潮下,科研人员也将越来越多的目光投向了这种貌不惊人的裸鼹鼠,探寻它永葆青春的神秘缘由。
一边是风投注资的生物技术公司重金挖走顶尖科学家,任由他们在私人实验室里自由探索;而破解衰老带来的种种顽疾——癌症、心脏病、中风、认知衰退——的解药,或许就藏在这只小小的无毛啮齿动物体内。
如今,全球已有上百个实验室在研究这种奇特的生物,而几乎所有用于科研的裸鼹鼠,都源自同一个“源头”:罗谢尔·布芬斯坦(Rochelle Buffenstein)。
英国剑桥大学裸鼹鼠研究项目负责人尤恩·圣约翰·史密斯(Ewan St. John Smith)称,她是“裸鼹鼠世界的人类女王”,该实验室主要研究这种动物的抗癌能力与耐痛特性。
布芬斯坦是国家地理探险家,四十多年前,她还只是一名默默无闻的研究者,驾驶着露营车穿梭在肯尼亚的土地上。
这位来自津巴布韦的年轻动物学专业学生,当时加入了一支采集裸鼹鼠的科考队,这是国家地理资助项目的一部分,旨在寻找裸鼹鼠的巢穴并获取研究样本。
这次考察带来了惊人发现:裸鼹鼠是人类已知的第一种真社会性哺乳动物,它们以分工协作的群体模式生存。而布芬斯坦的下一项发现,则彻底改写了相关研究的走向。
1987年,她饲养的部分裸鼹鼠活到了7岁——对体型如此微小的动物而言,这已是极为罕见的高龄。
又过了10年,这些步入“青少年时期”的裸鼹鼠依旧活力旺盛,这促使布芬斯坦申请科研经费,开展衰老对比研究。
2002年,她发表论文,将豪猪从“世界最长寿啮齿动物”的头衔上取而代之。
更令人震惊的是:她饲养的最长寿雄性裸鼹鼠,肌肉量、骨密度和新陈代谢水平均无明显衰减,血管功能依然强健。
这只裸鼹鼠最终活到了近40岁,死因至今成谜。
21世纪初,谷歌将布芬斯坦招入旗下全新成立的子公司加州生命科学公司(Calico Life Science),各领域的科学家齐聚于此,深入钻研衰老生物学,研发对抗衰老的药物。
他们依托谷歌雄厚的资金实力,追寻着传说中的青春之泉;而“裸鼹鼠女王”布芬斯坦,手中就握着这份寻宝图的关键一角。
在加州生命科学公司期间,布芬斯坦对从肯尼亚采集的裸鼹鼠繁衍出的7000只后代展开研究。
这些实验对象几乎没有出现中风、神经退化、心脏功能衰退或癌症的迹象,这让她更加坚信,裸鼹鼠就是破解衰老难题的终极密钥。
但在任职近7年后,她还是选择离开,她认为当时就推进药物研发为时过早。她将6000只裸鼹鼠赠予其他实验室,带着约2000只重返学术领域,专心致力于揭开裸鼹鼠的长寿奥秘。
如今,在伊利诺伊大学芝加哥分校迷宫般的实验室群中,布芬斯坦与同事托马斯·帕克(Thomas Park)共同管理着全球规模最大的裸鼹鼠种群。
这里没有肯尼亚平原上的土堆,取而代之的是一间间饲养室,近3000只裸鼹鼠以2只到上百只不等的群体规模生活着。每个群体都由一只女王统领,居住在由管道相互连通的塑料鼠笼中。
笼内生活设施一应俱全:巢穴、散落着啃食过的山药和玉米的食盆,还有专用厕所——裸鼹鼠会在这里丢弃多余食物,也会埋葬同伴的尸体。
走进布芬斯坦的裸鼹鼠饲养室,空气中充斥着叽叽喳喳的叫声(每个群体都有专属的“方言”)和牙齿啃咬笼壁的声响。在一个群体里,一只专职负责清理厕所的裸鼹鼠用前爪支撑身体,奋力将粪便踢到角落。
在罗切斯特大学实验室里,一只裸鼹鼠从半透明的“洞穴”中探出头来。科学家薇拉·戈尔布诺娃(Vera Gorbunova)与安德烈·谢卢阿诺夫(Andrei Seluanov)正在这里对220只这种啮齿动物展开研究,分析它们的抗癌能力与抗衰老本领。
布芬斯坦坦言,裸鼹鼠“长相并不算出众”,但“熟悉它们的性格后,就会觉得格外可爱”。
掀开笼盖,数十只猪鼻般的鼻头便齐刷刷朝天竖起,疯狂嗅探空气,露出四颗硕大醒目的门牙。
有的活泼爱叫,有的性情凶悍;有的邋遢随性,有的爱洁规整;有擅长奔跑的,有爱啃咬东西的,有擅长逃跑的,还有密谋“政变夺权”的。
编号3111的最古老种群,由一只36岁的女王统治,它的厕所干净整洁,还有一个塞满纸巾、专属自己的舒适巢穴。
在这些挤满不停窜动小生灵的塑料笼舍中,一项项惊人发现接连诞生。生物学中有一个核心理论认为,生物的能量资源要么用于繁衍后代,要么用于维持身体组织、对抗衰老,二者难以兼得。
但布芬斯坦发现,裸鼹鼠直至生命尽头都能持续繁殖,雌性终生不会经历更年期。种群中唯一负责繁育后代的女王,衰老速度甚至比普通成员还要缓慢。这种龅牙小兽的青春魔力,甚至体现在它独特的外形上。
布芬斯坦的研究显示,随着时光流逝,裸鼹鼠无论体内机能还是外在形态,都始终保留着幼年甚至胎儿时期的生理特征。
她从种群中轻轻抓起一只雄性裸鼹鼠,柔声说道:“嘿,小帅哥。”随后将它放入一个小盒子,盒子里的管道会通入雾化麻醉剂。
她目前的研究重点是心脏与大脑,聚焦心脏病和神经退行性疾病。她坚信,这里正是裸鼹鼠长寿秘密的核心所在。人类的心脏从17岁就开始逐渐衰退,而裸鼹鼠活到34岁,心脏功能也没有丝毫减弱。
实验室里,布芬斯坦等待着这只小兽麻醉入睡,以便进行超声检查,却遇到了意想不到的麻烦。裸鼹鼠能在无氧环境下存活18分钟,且事后不会出现任何不良影响。
光是破解这一项特殊能力,就有望研发出治疗人类中风和心脏病造成长期损伤的疗法。可此刻,这只小动物的“超能力”却成了困扰。5分钟过去了,它依旧在盒子里四处乱窜。
“它在憋气。”布芬斯坦说道。这种浑身褶皱的粉色“逃脱大师”,对麻醉剂完全免疫。她最终只能无奈放弃。
回到布芬斯坦的办公室,窗帘、毛毯和马克杯上都印着裸鼹鼠咧嘴露齿的图案。
她打开电脑里的演示文稿,其中一张幻灯片对比了两位史上最长寿的人:一位是活到122岁的法国女性,另一位是开普敦居民,创下了百岁老人百米短跑最快纪录(30.86秒)。
研究生金世钟(Seijoong Kim)正在检测裸鼹鼠皮肤细胞的健康状况。
布芬斯坦认为,长寿必须伴随健康寿命的同步延长才有意义,她所有的研究都围绕着一个核心问题:裸鼹鼠为何能如此完美地避开衰老带来的种种危机?
它们的心脏、肌肉、消化、生殖系统,似乎都不会退化。究竟是存在一个核心秘诀,还是上千个微小的基因细节共同构筑了一套更完美的生理系统?她相信,这个答案将从细胞层面改变人类延缓衰老的能力。
“如果我们能找到其中的机制,并在人类药物中加以模拟,或许也能延长我们的健康寿命。”她说道。
当然,布芬斯坦并非唯一试图撬开裸鼹鼠秘密的研究者。日本的一个实验室近期发现了裸鼹鼠清除异常细胞、预防衰老损伤的机制。
在德国,科学家发现这种动物几乎对皮肤的热痛(包括酸性物质引发的疼痛)毫无反应。
剑桥大学的研究者则揭示了其免疫系统如何阻止癌细胞发展成肿瘤。“我认为10年内,基于裸鼹鼠的研究成果,我们就会推出一些针对人类的治疗方案。”美国纽约罗切斯特衰老研究中心联合主任薇拉·戈尔布诺娃(Vera Gorbunova)表示。
她正通过研究裸鼹鼠在癌症形成前就将其有效遏制的能力,推动这一进程。她发现,裸鼹鼠体内会大量合成透明质酸(hyaluronan)——一种存在于组织中的糖类物质,能够抑制肿瘤生长。
人类体内的透明质酸含量更低,且在体内降解速度更快。戈尔布诺娃认为,如果能减缓透明质酸的降解,就能延缓癌症转移。
2023年,她的实验室已在小鼠身上成功实现这一目标,如今正带领团队推进药物研发。
“目前我们将其用于抗癌,”戈尔布诺娃说,“未来或许能用来延缓衰老。”这些长寿案例恰恰说明,人类还有太多未知等待探索:为什么有些人能如此长寿,且身体依旧硬朗?是先天基因、后天环境,还是另有其他原因?
即便有戈尔布诺娃这样的突破性发现,一个核心谜题依旧悬而未决:裸鼹鼠是衰老得极其缓慢,还是根本不会衰老?
罗切斯特大学实验室里饲养着30个裸鼹鼠种群,它们生活在模拟地下自然巢穴的舱室与通道中。
曾经,科学家们更倾向于后者。
在2021年的一项研究中,布芬斯坦写道,裸鼹鼠的“死亡与疾病似乎是随机发生的,与实际年龄无关”,因此至少在30岁之前,它们“可被归类为‘不衰老’的哺乳动物”。
对遗传学家兼生物统计学家史蒂夫·霍瓦特(Steve Horvath)而言,裸鼹鼠曾是他苦苦追寻的“白鲸”。
2013年,任职于加州大学洛杉矶分校的他发明了一种名为表观遗传时钟(epigenetic clock)的方法,用于检测细胞衰老的生物标志物。
长期以来,他一直在寻找一种能展现科学家所说的可忽略衰老——也就是不老——的哺乳动物。
“所有人都以为会是裸鼹鼠。”他说。可当他收集数百份裸鼹鼠组织和器官样本进行检测后,结果既令人意外,又堪称神奇:从分子层面来看,裸鼹鼠确实会衰老,只是在衰老过程中,它的生理机制几乎抵御了所有哺乳动物——尤其是人类——衰老时易患的各类疾病。
布芬斯坦用最直观的数据印证了这一点:四十多年来,她研究了成千上万只裸鼹鼠,其中仅有10只死于癌症。
当被问及大多数裸鼹鼠究竟因何而死时,她摊开双手笑道:“这可是价值百万美元的问题!”
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