《科学》：治疗阿尔茨海默病新思路！改造脑细胞，一次注射有望减少毒蛋白

随着全球人口老龄化加剧，痴呆症的发病率持续上升。其中，作为最常见的痴呆类型，阿尔茨海默病的主要表现为记忆减退和认知功能下降，其病理进程往往从淀粉样β蛋白（Aβ）的异常积累开始。

Aβ在脑组织中逐渐聚集、形成斑块，随后诱发一系列神经病理变化，包括tau蛋白异常、神经元损伤以及脑组织萎缩等，最终导致认知功能的持续衰退。

近年来，针对Aβ的免疫疗法成为延缓疾病进展的重要研究方向。例如，抗Aβ单克隆抗体疗法通过促进Aβ清除，在一定程度上能够减缓疾病进程。不过，这类疗法通常需要较高剂量并反复给药，治疗窗口相对较窄。因此，寻找新的治疗策略仍然是神经退行性疾病研究的重要课题。

在最新的《科学》期刊中，来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究团队提出了一种新的细胞免疫治疗思路。研究人员通过工程化改造脑内的星形胶质细胞，使其能够主动识别并吞噬Aβ，从而帮助清除大脑中的致病蛋白。

在大脑中，除神经元之外，还有多种重要的支持细胞，其中就包括小胶质细胞和星形胶质细胞。小胶质细胞是脑内的主要免疫细胞，负责清除代谢废物和异常蛋白。然而在神经退行性疾病中，大量异常积累的蛋白可能使这些细胞的清除能力下降，甚至出现功能失调。

为了给小胶质细胞“解压”，研究团队将注意力转向另一类大脑中的胶质细胞——星形胶质细胞。在正常情况下，这类细胞主要参与维持神经环境稳定和支持神经元功能。研究人员尝试通过基因工程手段赋予它们新的能力，使其能够主动识别并吞噬Aβ。

这一策略借鉴了近年来在肿瘤治疗中取得突破的CAR‑T细胞疗法理念。CAR（嵌合抗原受体）是一种人工设计的受体结构，可以让细胞识别特定分子靶点。在本研究中，科学家将识别Aβ的抗体片段与吞噬受体的胞内结构域结合，构建出新的CAR系统，并将其导入星形胶质细胞，使这些细胞能够识别并吞噬Aβ聚集体。研究人员将这种工程化细胞称为CAR-A（CAR-astrocytes，即CAR-星形胶质细胞）。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

为了将这一系统导入大脑，研究团队利用一种腺相关病毒载体，将编码CAR的基因递送至小鼠体内，从而在脑内广泛表达CAR-A。随后，研究人员在细胞实验和小鼠模型中对这一策略进行了验证。

在体外实验中，表达CAR的星形胶质细胞表现出更强的吞噬能力，能够有效摄取并降解Aβ42寡聚体。研究团队随后在阿尔茨海默病小鼠模型中进一步评估其效果。该模型携带与人类疾病风险相关的基因突变，通常会在约6月龄时在大脑中形成大量Aβ斑块。

研究人员分别在两种情况下进行干预：一种是在斑块尚未形成时对年轻小鼠进行干预，另一种是在斑块已经大量存在时对较年长的小鼠进行治疗。3个月后，研究团队对小鼠大脑进行了分析。

结果显示，在疾病早期接受CAR-A治疗的小鼠几乎没有出现Aβ斑块积累。而在已经形成大量斑块的小鼠中，单次CAR-A给药后，大脑中的Aβ负荷也显著下降，与对照组相比减少约50%。

进一步的分析显示，CAR-A的作用不仅体现在直接清除Aβ，还会改变脑内胶质细胞的状态：工程化星形胶质细胞能够诱导一种与疾病相关的细胞状态，同时使小胶质细胞趋向更加稳定的功能状态，并减少其疲劳相关特征。

图片来源：123RF

研究人员指出，与需要反复输注的抗体药物相比，这种基于CAR-A的策略具有潜在的持久性优势。由于CAR系统在细胞内持续表达，理论上可能减少反复给药的需求。实验结果也显示，在小鼠模型中，单次给药即可产生持续数月的效果。

不过，研究团队也强调，这项工作仍处于概念验证阶段。未来研究需要进一步优化CAR结构设计，以在提高清除效率的同时避免对正常脑功能产生不良影响。此外，还需要评估该策略在更长时间尺度上的安全性以及在不同疾病阶段中的作用。

值得注意的是，研究人员还提出，这一CAR工程平台具有可扩展性。如果将CAR的识别部分调整为识别脑肿瘤细胞表面的特定分子标志，工程化星形胶质细胞可能不仅能够清除蛋白沉积，还可能直接攻击肿瘤细胞，从而为更多中枢神经系统疾病提供新的治疗思路。

参考资料：

[1] Chen et al., Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ads3972

[2] Enhanced brain cells clear away dementia-related proteins. Retrieved on Mar. 6th from https://www.eurekalert.org/news-releases/1118371

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