《自然-生物技术》新文上线︱Jingjing Li/ Michael Snyder/Arnold Kriegstein团队报道人脑皮层发育单细胞蛋白质组学全景图
NBT-自然生物技术约 4 分钟研究背景
蛋白是生命功能的基本元件。从理解细胞运作模式到追溯疾病的分子机制，蛋白均处于最关键、最直接的层面。基因组学研究常以mRNA表达量近似表征蛋白水平，因其易于规模化与定量化而推动了单细胞转录组的快速发展。但越来越多研究显示，mRNA表达与蛋白丰度之间存在显著的不一致。在单细胞转录组已广泛应用的今天，这些基于转录组的细胞类型划分、状态转变与机制推断，究竟在多大程度上能够在蛋白质层面得到验证，仍有待进一步研究。
结果与展望
本研究整合高精度质谱与微量化单细胞制备流程，在单细胞尺度上实现了对人类大脑皮层发育关键细胞类型的单细胞进行全蛋白组定量刻画。尤其值得强调的是，早期发育的神经元胞体微小、可获得的蛋白总量极低，使单细胞制样损失、检测灵敏度及定量稳定性成为该领域的主要技术瓶颈。在这一高难度场景下，本研究实现了将发育过程中细胞类型，状态变化与谱系转变的定量解析推进到蛋白组层面。
文章系统性揭示了转录组与蛋白组之间广泛存在的差异。这种差异首先体现在细胞类型特异性上：除少数经典细胞类型标记外，mRNA往往呈更广泛的表达分布，而蛋白表达则展现出更高的细胞类型特异性。此外，二者的差异性在神经发育性疾病（自闭症）相关基因中尤为突出，提示仅依赖转录水平可能低估或误判基因在特定细胞类型中的功能状态与致病机制。文章发现，这些不一致主要源于生物学调控，包括基因特异的翻译速率和蛋白降解的差异，以及多种转录后调控机制。
与此同时，本文基于全蛋白组学重建了人类大脑皮层发育中从神经干细胞（radial glia）到兴奋性神经元（excitatory neuron）的连续分化路径，并识别出六个具有明确生物学指向的蛋白功能模块。这些模块在特定发育阶段被激活。其中一个在神经元前体细胞（IPC）阶段即开始显著激活，并呈现与自闭症的显著关联。作者此前在单细胞表观遗传学层面已提出，IPC向兴奋性神经元转变的窗口期是自闭症发生机制中的关键时间点（Wang, L. et al. Nature, 2025）；本文在全蛋白组层面给出了独立且一致的支持，从而在单细胞跨组学层面强化了该时间窗口的生物学重要性。
图1. 本研究首次对人类大脑发育关键细胞类型进行单细胞全蛋白组刻画。（1）通过单细胞水平的蛋白与转录组直接比较，揭示并验证了两者广泛的表达差异（2）并识别了差异背后的生物学逻辑（3）最后我们基于全蛋白组学重建了人类皮层发育中从神经干细胞（radial glia）到兴奋性神经元（excitatory neuron）的连续分化路径，识别出IPC向兴奋性神经元转变的窗口期是自闭症发生机制中的关键时间点。
“致广大而尽精微” 。预见我们很快即可以单细胞蛋白组学为核心，既能从宏观层面建立人类复杂器官的系统性蛋白图谱，又能在微观层面解析细胞特异性的调控差异与关键疾病的发生窗口，为理解人类发育与疾病机制、推动精准干预策略提供更坚实的分子基础。
作者简介
该研究由UCSF（PIs: Drs. Jingjing Li and Arnold Kriegstein）和斯坦福大学 (PI: Dr. Michael Snyder) 合作完成. 文章的共同第一作者Dr. Tianzhi Wu 和 Lihua Jiang 建立了人类复杂器官图谱构建的单细胞蛋白组学技术与分析平台。本项目由Simons Foundation Autism Research Initiative 提供支持。
《自然-生物技术》Nature Biotechnology
DOI: 10.1038/s41587-025-02980-7
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Single-cell proteomic landscape of the developing human brain
《自然-生物技术》
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*数据来源：2024年Journal Citation Reports, Clarivate Analytics 2025和期刊官网
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