大家都是“拼好人”？74岁男子100个细胞DNA差异巨大，基因马赛克有实感了

原文作者：Heidi Ledford

技术进步使研究者能够追踪这些随时间发生的遗传改变。

利用重量级的技术，研究者测序了一名74岁男子超过100个细胞的全基因组。结果显示了内部的大混乱：这里多出一个染色体臂，那里少了一大段，还有较小的DNA片段发生改变、删除或复制。在其中一些细胞里，Y染色体全然消失了。

“其中有些细胞一团乱。”研究作者之一、美国哈佛医学院研究生物信息学的Joe Luquette说。

这些发现早些时候发表在bioRxiv预印本上[1]，尚未经过同行评议，它全面描绘了一个人的遗传变异情形。这只是一个开始：这项研究属于耗资1.4亿美元的联合计划的先导，计划利用150名捐赠者的细胞，系统性地编目人体19处的细胞变异[2]。

这一目录将会为研究者提供宝贵的工具，来研究单个人细胞间的遗传变异——这一现象称为同源嵌合（mosaicism）——对健康或癌症等疾病的影响， 日本国立循环器病研究中心研究嵌合的佐野宗一（Soichi Sano）说，“我确信这个领域会发展得非常快。”

终身变异

人们一生中会一直累积DNA变化，可能来自DNA复制和修复过程中发生错误，也可能来自暴露于DNA损伤环境因素如紫外线或烟草烟雾。

随着DNA测序技术的发展，研究人员对嵌合的普遍性及其健康影响有了越来越清楚的了解。例如，在某些细胞里，DNA变异随时间积累可能会导致癌症，而血细胞失去Y染色体则和心血管病[3]风险升高和致命心脏病发作[4]有关。

但是，这些差异很难记录和确定它们在一生中出现的时候。大多数基因组测序都是通过同时分离许多细胞DNA批量测序的，因此很难检测单个或仅仅几个细胞的DNA变异。虽然分析单细胞基因组的方法已经进步了不少，但这些技术通常聚焦于测序RNA分子，它们在单个细胞中有多个拷贝，波士顿儿童医院研究发育中大脑嵌合[5]的Diane Shao说。要测序单个细胞的DNA是个更大的挑战，因为只有两个基因组拷贝，她说。

测序成功

Luquette和同事属于美国国家卫生研究院2023年发起的一个联盟，该联盟致力于开发测序工具、编目非生殖细胞的同源嵌合。在他们的研究中，研究者用一种称为原代模板定向扩增（PTA）的技术，产生单个细胞DNA的额外拷贝，然后对其测序。该方法较之其他技术能测序远为多样的细胞类型。

研究团队将这一方法应用于一名七旬男子逝世后获取的结肠和肺部细胞。该技术不仅能检测DNA序列的差异，也能大致确定该男子生前何时产生了这些差异。此外，研究者在变异中寻找模式来确定可能的原因，发现一些细胞的变异可能由烟草烟雾引起。

这是该联盟近期发表的研究之一，各团队正探寻哪些方法适宜回答特定的问题。例如，研究中使用的这项技术非常强大，但可能对大型项目而言过于昂贵且耗费人力，妙佑医疗的计算生物学家Alexej Abyzov说。

重要的下一步是，确定这当中哪些变化会影响健康，以及如何发生，佐野说。Luquette希望，随着数据累积起来，他们能够改进医学领域对基因组测序的解读。“比如你要做癌症分析，发现了大量的变异。但它们是坏的吗？跟什么相比呢？”他说。

“我们需要在分子层面定义‘正常’。”