“垃圾DNA”能帮助治病？《科学》子刊找到抑制炎症的潜在帮手
学术经纬约 3 分钟在人类基因组中，蛋白质编码基因只占据了很小的篇幅，它们负责制造胰岛素、抗体、酶等各类功能蛋白质，维持着我们的生命活动。而剩下的绝大部分曾被科学界称为“垃圾DNA”，被认为是没有功能的进化残留物。
然而，随着近些年来对非编码基因的研究，科学家发现这些“垃圾DNA”区域会不断生产着一类长链非编码RNA（lncRNA）的分子。这些分子长度超过200个核苷酸，它们不参与蛋白质合成，却能与其他生物分子相互作用。已有研究表明，lncRNA能参与基因调控网络，通过与DNA、RNA或蛋白质相互作用，精确控制特定基因的表达水平。这种调控能力意味着lncRNA可能成为治疗疾病的全新工具。
最近，多伦多大学的研究人员在Science Signaling发表了一项新研究，首次在细胞外合成了具有功能的长链非编码RNA，并将其成功应用于抑制炎症反应，为药物研发开辟了全新路径。
研究作者指出，过度或慢性炎症会造成严重健康问题，如败血症、关节炎和心血管疾病都与失控的炎症相关。如果能识别出调节炎症的lncRNA序列，就可以在炎症失控时利用它们来抑制过度反应。
研究团队通过对已有文献提到的lncRNA进行筛选，锁定了3个与炎症调控相关的lncRNA目标：GAPLINC、MIST和DRAIR。借助体外合成技术以及高效液相色谱纯化，研究者首次成功在细胞外合成了这些lncRNA。但由于天然的lncRNA在体内的稳定性有限，他们进一步对候选分子进行了结构优化，添加了一些碱基化学修饰，让lncRNA保持活性的同时更加稳定。
随后，他们将lncRNA包装进脂质纳米颗粒中，然后递送到了炎症小鼠体内。结果显示，这3种lncRNA都能发挥抑制炎症的作用，但它们的作用机制各不相同：GAPLINC抑制了IL-1β的转录过程，DRAIR和MIST则分别降低了IL-6和TNFα的表达水平。
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以GAPLINC为例，它能显著降低了血清中的IL-1β水平。基因表达分析显示，经过额外修饰的GAPLINC能在3至6小时内短暂降低IL-1β的基因表达，其效果与特异性靶向的小干扰RNA相当。
这种精细的调控方式展现了lncRNA治疗的高度特异性，有望减少传统药物常见的副作用。另外，经过优化的GAPLINC在人类单核细胞中也显示出抑制炎症的效果，表明这种治疗策略具有临床转化潜力。
研究团队还对优化的lncRNA脂质纳米颗粒进行了初步安全性评估。在为期8天的研究中，小鼠接受两次LNP治疗后，可以保持正常活动、灵敏的反应，体重也维持稳定。脾脏、肝脏和肾脏的组织病理学分析未显示器官毒性、损伤或异常差异。这些结果为lncRNA药物的进一步开发提供了重要的安全性依据。
研究者指出，lncRNA经过漫长时间的演化，已经与人体内部系统相容并减少了风险。除了研究分析的这3种lncRNA，其他lncRNA也经过了长期的自然筛选，同样具备调控特定生理过程的潜力。通过解析这些分子的功能并开发相应的递送系统，科学家有望开辟一个全新的治疗领域，从更深层次理解和干预疾病过程。
参考资料：
[1] Human and mouse long noncoding RNAs reengineered for exogenous delivery reduce LPS-induced inflammation in human macrophages and mice. Science Signaling (2026). DOI: 10.1126/scisignal.adx2924
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