毒性蛋白可在脑内传播！《科学》子刊：亨廷顿病的关键机制找到了
学术经纬约 3 分钟亨廷顿病是一种致命的神经退行性罕见疾病，全球发病率约为每10万人3至7例。患者通常在中青年时期发病，出现不自主的舞蹈样动作、认知能力下降和精神问题，因此也被称作亨廷顿舞蹈症。
目前已知的是，亨廷顿病是由亨廷顿基因突变导致的疾病，异常的亨廷顿蛋白会在一个神经元内聚集形成毒性团块，还会传播给其他神经元。但这些毒性蛋白如何在大脑中传播，一直是一个未解之谜。
图片来源：123RF
近些年来，科学家发现神经细胞之间存在一种特殊的交流方式——隧道纳米管（TNTs）。这些像微型桥梁一样的细长管道，能让细胞交换蛋白质甚至细胞器。但也有研究者怀疑，这些纳米管可能为毒性蛋白的传播埋下了隐患。
最近，《科学-进展》的一项研究发现，一种名为Rhes的蛋白与SLC4A7组成的复合物，共同维护了这些隧道纳米管功能。该发现为阻止亨廷顿病的发展提供了新的启示：通过靶向这些蛋白，或许能阻止毒性蛋白的传播。
早在数年前，研究团队就曾发现Rhes蛋白是驱动毒性蛋白传播的关键因素。当Rhes被移除时，致病蛋白的扩散效率大幅下降。不过，当时他们并未解开Rhes蛋白的具体作用机制。
为了进一步确认其作用，研究者首先在细胞中标记了Rhes蛋白，然后筛选了与其有紧密互作的蛋白分子。在众多候选者中，一个名为Slc4a7的蛋白质脱颖而出。Slc4a7是一种位于细胞膜上的离子通道蛋白，它的主要工作是调节细胞内的酸碱度，帮助维持细胞内环境的稳定。
当研究人员降低细胞中Slc4a7的水平，或者用药物抑制它的功能时，Rhes诱导的隧道纳米管数量急剧减少。这意味着，没有Slc4a7的参与，Rhes就无法有效地“搭建”这些细胞间的隧道。
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进一步的生化实验揭示了它们结合的分子细节。Rhes通过其“头部”（GTP结合域）和“尾部”（SUMO E3样结构域）两个部位与Slc4a7结合，形成一种稳固的双点连接。随后，Slc4a7能够帮助改变附近的酸碱度，使其变得更偏碱性。这一pH值的变化可能为细胞骨架，如肌动蛋白的重塑创造了有利条件，这正是隧道纳米管延伸和形成所必需的。
动物实验中，研究者先设计了一种特殊病毒，它能表达红色荧光标记的突变亨廷顿蛋白。随后，他们将病毒注射到了正常小鼠、以及缺失Slc4a7的小鼠大脑纹状体中。在正常小鼠脑中，突变亨廷顿蛋白（红色荧光）从注射点向外大量扩散；而在Slc4a7缺失的小鼠脑中，突变亨廷顿蛋白的扩散被显著遏制，基本局限在注射点附近。
研究作者指出“这项研究从根本上改变了我们对亨廷顿病进展的认知。此前人们知道神经元之间存在毒性蛋白的传递，但如今我们看到了实现这一传递的具体机制。
这一发现为治疗亨廷顿病提供了一个全新的潜在靶点。通过药物干预，靶向Rhes-Slc4a7这个关键的分子复合物，或许就能从根本上阻止致病蛋白在脑内的蔓延，延缓甚至阻止亨廷顿舞蹈症的进展，这有望为亨廷顿病患者带来新生希望。
参考资料：
[1] Sunayana Dagar et al, Membrane-Associated Rhes–Slc4a7 Complex Orchestrates Tunneling Nanotube Formation and Mutant Huntingtin Spread, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aea1226.
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