在一只猪的体内，“种”一颗人的器官，要过多少关？

发育至25天的人源中肾嵌合胚胎

赖良学研究员与实验用猪

器官短缺，怎么解决？

根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）统计，全球每年约有200万人需要器官移植；仅2024年，我国就有约18.1万器官衰竭患者等待移植。而可供移植的器官，永远供不应求。

为了破解器官短缺的困局，医学界尝试了诸多路径。从推动器官捐献的公益宣传，到探索机械人工心脏等替代装置，再到近年来备受瞩目的异种移植——科学家们将目光投向大型动物，希望通过新型生物技术，让动物成为新的器官来源。在众多备选动物中，猪因其器官大小、生理结构与人类相近，且繁殖周期短、伦理争议相对较小，成为异种移植研究的焦点。

然而，当下的异种移植仍面临巨大挑战——人与猪之间巨大的物种差异会引发免疫排斥，患者术后需长期服用大量抗排斥药物。尽管全世界的科学家们通过不断努力，找到了许多降低免疫排斥的方法：比如通过基因编辑技术，删除猪体内容易被人类免疫系统识别攻击的位点基因；或对猪的某些基因进行人源化改造，让猪的器官在特性上更接近人类器官。但是，人体免疫系统包含数十种细胞，可识别的分子和蛋白质也极为复杂，人与猪之间巨大的物种差异目前仍难以被有效清除。

与此同时，再生医学界也在探索另一条路径。伴随着生命科学与生物技术的飞速发展，科学家试图寻找异种移植之外获取可移植器官的其他可能。随着研究的不断深入，人们的视角转向了具有发育成为各个器官能力的万能细胞——干细胞。

干细胞是人体内的“全能种子”，它是一类拥有强大发育潜能的特殊细胞。当人体内的干细胞接收到特定的分子信号后，便会被贴上特定“标签”，分化成为具有特定功能的组织细胞，并最终构成人体器官。

随着干细胞技术的快速发展，在体外培养的三维（3D）微型结构——类器官应运而生。类器官可由来自健康个体或患者的人多能干细胞（hPSCs）培养获得，具有自我更新和自我组织的能力，并能表现出与体内器官相似的结构和功能。这些特征使得类器官一度被视为解决供体器官短缺的潜在方案。目前，心脏、肺、肝脏、肾脏等多种类器官均已成功构建。然而，类器官仍存在局限性：它们尚无法形成完整的血管网络；此外，类器官中的许多细胞尚未达到人体正常发育器官中细胞的成熟度，其功能尚不能完全满足临床需求。

既然猪已经是人类器官的供体，而类器官又需要一个能让它们健康成长的环境，那么，能否将两者结合起来，在猪的体内培育出人类的器官？

异种嵌合技术登场

事实上，科学家早已开始探索这一方案的可行性，并将其命名为“异种嵌合”。简单来说，异种嵌合就是让来自不同物种的细胞在另一个物种体内共同生长、共同发育。

干细胞具备在适当条件下发育成为任何组织器官所需细胞的潜能。基于此，科学家提出了利用异种嵌合技术在猪体内再造人类器官的策略。其基本思路是：利用人自身的体细胞，首先将其诱导为具有多向分化潜能的人多能干细胞，然后将其注射到组织或器官缺陷的动物胚胎中。伴随着胚胎的发育，人源供体细胞会增殖分化，并对缺陷动物提供的器官空缺位进行补偿，从而在器官发育缺陷动物体内再生出相应的功能性组织或器官。

与异种移植相比，异种嵌合技术不仅有望获得完整且功能正常的器官，还能降低免疫排斥的风险。通过这种方法，由人的细胞发育而成的器官，理论上可能获得与人类本身更加接近的功能和结构。同时，由于使用了患者自身的细胞，免疫排斥这一棘手问题有望从根本上得以规避。

异种嵌合技术的探索可追溯至20世纪70年代。1973年，科学家首次尝试将大鼠受精卵发育而来的早期细胞注射入小鼠胚胎中，再移植入小鼠子宫，成功获得了体内含有大鼠细胞的大小鼠种间嵌合体。

随着嵌合技术的逐渐成熟，科研人员开始尝试在一种动物体内培育出另一种动物的完整器官。2010年，日本科学家在原本缺少胰腺的小鼠体内，获得了来源于大鼠干细胞的胰腺——这是科学界首次证实通过嵌合技术可以再造完整器官。在随后的研究中，科学家将小鼠、大鼠的干细胞与基因修饰动物结合，成功再生了胸腺、肾脏等多种组织器官，并证明了所获得的异种器官具有正常的生理功能。

在猪体内培育人类器官，要过多少关？

大小鼠亲缘较近，发育周期也大致相同，因此再生器官相对容易。那么，如何用人类的干细胞，在亲缘较远的猪胚胎中再生出人类器官呢？这是中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学研究团队一直思考的问题。

在赖良学研究员看来，这一研究，还要回归到异种嵌合技术的原理本身。他将这项技术比喻为农业上的育种过程：干细胞就像种子，器官缺陷猪模型就像土壤，胚胎补偿技术就像栽培技术（即通过可以实现微米级操作的显微操作仪，将干细胞“播种”到猪胚胎里）。要想在“土壤”里长出“果实”（即猪体内长出人类的器官），就需要对这三个方面进行全方位优化：要保证“种子”的存活能力与分化能力；要给“土壤”提供充足的空位与养分；而优化的“栽培技术”，则更有利于“种子”扎根“土壤”、生根发芽。

为此，在中国科学院战略先导项目的支持下，赖良学研究员于2017年组建了这支科研攻关团队，开始探索在猪体内再生器官的可能性。

经过前期调研，团队决定首先挑战供体器官最为短缺的肾脏，尝试从猪体内培育出人体肾脏器官。历时三年，团队分别对干细胞、器官缺陷猪模型以及胚胎补偿技术进行了系统优化。

在干细胞方面：团队通过表达促增殖基因和抗凋亡基因，增强人诱导多能干细胞在异种胚胎中的竞争优势与生存能力；同时，利用新型小分子诱导体系，获得了具有高分化潜能的人类早期胚胎样干细胞。为了方便后续对人源细胞进行观察检测，团队也将表达红色荧光蛋白的DsRed基因敲入到人源供体细胞基因组中。

在器官缺陷猪模型方面：构建器官缺陷动物模型的常规方案是敲除单一的器官发育关键基因，但对于肾脏这样结构和功能复杂的器官，其发育经历了前肾、中肾和后肾三个阶段，受多种基因调控。因此，团队通过对肾脏发育不同时期多个关键基因进行敲除，构建了中肾发育缺陷且后肾完全缺失的多时段肾脏发育缺陷猪模型，为后续人源细胞“填补”提供了充足的器官空位。

在胚胎补偿技术方面：移植前的人猪嵌合胚胎需在体外培养至囊胚阶段，该过程中培养基会同时影响猪胚胎和人源细胞的发育。此外，供体细胞的注射时期与数量也会影响嵌合胚胎的质量，进而影响体内的嵌合水平。为此，团队对胚胎补偿技术体系进行了全方位优化，并基于体外嵌合胚胎的数据，最终确定了较为理想的实验方案。

原理示意图

在各方面准备就绪后，下一步便是将三者结合，开展在猪体内再生人源肾脏的实验。然而，这时又面临了棘手的情况。

一枚含有人源细胞的嵌合胚胎，要在代孕母猪体内顺利发育为胎儿，困难重重。研究需先通过体细胞核移植技术，将基因修饰过的猪成纤维细胞构建成多基因修饰的肾脏发育缺陷猪胚胎——这一过程本身效率就很低。在此基础上，还需对这些胚胎注射人源细胞后移植到代孕母猪，这又导致大部分胚胎无法继续发育。

进行体细胞核移植

但是，团队从未放弃。彼时，国际上已有成功在猪体内再生人源血管内皮乃至肌肉组织的报道，这些成果进一步坚定了团队的信心。

2021年12月，一头在25天前移植了猪胚胎的代孕母猪需要终止妊娠。团队为它做了B超检测，发现胎儿存活情况良好。赖良学将猪胎儿从子宫取出，置于荧光显微镜下观察，竟在肾脏部位看到一大团人细胞发出的红色荧光。那一刻，团队十分激动，但还是本着严谨的科学态度，通过多种检测方法反复验证，终于确认，这团荧光确实来自人源细胞。

猪胚胎中的人源细胞发出红色荧光

再进一步，培育出会跳动的人类心脏

在人源中肾成功在猪体内再生后，赖良学开始思考：能否将该策略拓展到其他器官？他带领团队继续探索，尝试应用异种嵌合技术在猪体内再造心脏等重要器官。

2025年，基于与人源中肾再造相同的策略，团队在妊娠21天的心脏缺陷猪胚胎中，观察到了由人源细胞参与构成的、正在跳动的心脏！这颗在猪胚胎中跳动的心脏，不仅形成了应有的腔室雏形与心肌结构，更实现了节律性的收缩与舒张。进一步的检测表明，人源细胞确实存在，并已能够形成支持心脏功能的细胞类型。这一成果无疑进一步证实了通过异种嵌合技术，可以生成具有复杂功能的人类器官。

尽管在21天猪胎儿体内观察到了人源细胞参与构成的心脏，但团队也清醒地认识到，这颗在猪胚胎中跳动的人源心脏，距离真正能用于人体移植的“完整心脏”，还有漫长的路要走。

首先，此次培育的人源心脏仅形成了基础的腔室与心肌结构，尚未发育出完整的血管网络、瓣膜系统与传导束——而这些结构正是心脏实现泵血功能、维持正常节律的关键。

其次，人类心脏的血管网络需要与宿主的血液循环系统精准连接，而种间细胞的血管内皮细胞存在识别差异，如何让人类干细胞发育的血管与猪的血管无缝融合，实现营养与氧气的高效输送，仍是亟待破解的难题。

再次，功能的成熟度与稳定性也有待提升。这颗人源心脏的自主搏动仅能维持基础节律，其收缩强度、心率调控能力远未达到人体正常心脏的水平，更无法应对机体的生理变化。与人体心脏相比，其心肌细胞的成熟度较低，电信号传导系统也存在不稳定性。如何在异种环境中推动人源心脏的进一步成熟，使其具备与人体相匹配的生理功能，仍是后续研究的重点。

此外，人源细胞在猪胚胎中的嵌合效率仍有提升空间，如何减少人源细胞的异质性分化、避免非心脏组织的异常形成，也是保障器官安全性与功能性的关键。

尽管挑战重重，但这颗在猪胚胎中跳动的人源心脏，已然为异种嵌合技术的发展点亮了新的希望。

不止移植，打开生命研究的新窗口

除了为终末期器官衰竭患者提供可移植的器官来源，这项在猪体内再造人类器官的技术，更在生命科学研究与医学应用领域展现出广泛而深远的价值，为人类探索生命奥秘、攻克疾病难题开辟了全新路径。

受伦理限制，人类胚胎发育中的器官形成过程，至今仍是生命科学的“黑箱”。而异种嵌合技术，则为解析这一“黑箱”提供了前所未有的可能。器官嵌合的胚胎，宛如一个“可视化的发育实验室”。通过追踪人类干细胞在猪胚胎内的分化轨迹，科学家能够清晰解析器官从单细胞到复杂组织、再到完整结构的形成机制。

另一方面，这项技术还将推动人类疾病模型的精准化构建。传统动物模型与人类生理差异显著，而猪体内的人源化器官，能够更真实地再现疾病进程，为疾病机制研究和药物筛选提供更可靠的平台。

同时，它也为新药研发与安全性评估带来了范式革新。利用人源化器官进行药物毒性测试，其准确率可能较传统模型大幅提升，有望有效降低研发失败率与成本。

赖良学研究员给学生们讲解

从一颗肾脏，到一颗跳动的心脏，再到未来更多复杂的器官，科幻正在一步步变为现实。正如赖良学所言，这条路上仍有无数难关需要攻克。但每一次在显微镜下看到那团来自人类的细胞，在猪的体内生根发芽、有序跳动，都让团队更加坚信：科学终将跨越物种的藩篱，为人类生命的延续，带来前所未有的希望。

作者：王教伟

审核：赖良学

作者单位：中国科学院广州生物医药与健康研究院