《自然-生物技术》新文上线︱山东大学姜新义团队开发逻辑门控巨噬细胞衔接器增强实体瘤免疫治疗
NBT-自然生物技术约 3 分钟研究背景
免疫细胞衔接器（Immune Cell Engagers, ICEs）是近年来快速发展的靶向免疫治疗策略，通过桥接免疫效应细胞与肿瘤细胞，诱导免疫细胞对肿瘤的精准杀伤。尽管在血液肿瘤治疗中已取得显著进展，但在实体瘤中，其疗效受到肿瘤微环境免疫抑制及信号整合不足等因素的限制。巨噬细胞是实体瘤中高度富集的免疫细胞群体，其吞噬功能依赖于促吞噬信号与抗吞噬信号之间的比例平衡。既往策略通常通过单独增强促吞噬信号或阻断抗吞噬信号来提高巨噬细胞活性，但难以在巨噬细胞内实现精确的信号比例整合。因此，如何在巨噬细胞表面同步协调激活与抑制通路，构建逻辑门控式信号调控机制，是提升巨噬细胞衔接器疗效的关键。
结果与展望
本研究构建了一种逻辑门控三特异性巨噬细胞连接器（Trispecific Macrophage Engager, TrME）。该分子通过顺式靶向策略，在巨噬细胞表面同时激活促吞噬受体LRP1并阻断抑制受体SIRPα，同时通过肿瘤相关抗原识别模块实现肿瘤特异性定位，从而建立“activate-and-block”的布尔AND逻辑门结构，实现促吞噬与抗吞噬信号的比例化整合。研究团队构建了包含252种不同长度与柔性组合的嵌合Linker文库，并结合AlphaFold结构预测、计算机辅助筛选及“cis-versus-trans”功能验证体系，筛选出最优连接构型，实现稳定的顺式共靶向。
图1：TrME的设计策略及作用机理
作者简介
山东大学姜新义、赵坤、赵法宝，北京协和医学院邢念增和南京大学张峻峰为本研究的共同通讯作者。山东大学药学院博士研究生赵晓天、山东大学齐鲁医院荆卫强、博士研究生王甘雨为该论文的共同第一作者。
《自然-生物技术》Nature Biotechnology
DOI：10.1038/s41587-026-03057-9
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A logic-gated trispecific engager enhances macrophage killing of cancer cells in solid tumors
《自然-生物技术》
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*数据来源：2024年Journal Citation Reports, Clarivate Analytics 2025和期刊官网
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