《自然-生物技术》新文上线︱梁晓龙/马晓途团队构建一氧化氮工程菌增强实体瘤对于抗PD-L1治疗的敏感性

研究背景  

      αPD-L1免疫检查点阻断虽已在临床取得进展，但总体应答率仍偏低。其主要原因在于免疫抑制性的肿瘤微环境：肿瘤血管结构异常导致灌注不足、缺氧和间质压升高，阻碍免疫细胞进入肿瘤，促使免疫抑制信号增强；同时，持续抗原刺激与抑制通路累积会推动T细胞耗竭，降低其增殖与杀伤能力。现有血管正常化或T细胞功能恢复策略常因窗口期短、体系复杂而受限。NO具有调控血管稳态与免疫反应的潜力，但传统递送往往缺乏肿瘤靶向性且作用不持久。若借助能在肿瘤内定植的工程菌持续产NO，有望同步改善血管与免疫状态，从而提升ICB疗效。

结果与展望

      本研究系统阐明了合成生物学构建的产一氧化氮工程化益生菌 ECN-NO 在实体瘤治疗中的疗效、机制与安全性，凸显其作为新型肿瘤治疗平台的转化潜力。研究通过在 E. coli Nissle 1917 中引入 NO 合酶（NOS），并增强精氨酸代谢通路（argA 反馈抗性突变、argR 缺失及 argG/argH 重循环），实现稳定、持续的 NO 生成。体内结果显示，ECN-NO 可优先富集并长期定植于肿瘤组织，同时在非靶器官快速清除，显示出良好的生物安全性。

      机制上，ECN-NO 通过原位持续生成NO实现“血管—免疫”协同重塑。血管方面，NO 改善内皮细胞异常表型，上调 VCAM-1、ICAM-1、VE-cadherin 等黏附与成熟相关分子，提高周细胞覆盖与灌注并缓解缺氧，延长血管正常化窗口，为免疫细胞浸润提供更稳定的通路。免疫方面，ECN-NO 增强 DC 招募与成熟、提升抗原呈递，重编程髓系细胞（M1↑、MDSC↓、M2↓），降低 Treg 比例并减轻 CD8⁺ T 细胞耗竭，从而恢复 CD8⁺ T 细胞增殖与细胞毒功能。疗效验证表明，ECN-NO 可单药抑瘤，并与 αPD-L1 在多种模型中呈显著协同，提升肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞的增殖与效应分子水平；免疫细胞消耗与阻断实验进一步确认 CD8⁺ T 细胞与 DC 为关键效应基础，且跨内皮迁移相关黏附分子参与疗效形成。此外，联合治疗可诱导 Tcm/Tem 增加并在再挑战中提供长期保护，提示其具备“抑瘤+防复发”的双重价值。

图1. ECN-NO 的遗传设计用于在肿瘤内持续生物合成一氧化氮

      综上，ECN-NO 通过在肿瘤内持续、靶向释放 NO 同步诱导血管正常化与免疫微环境重塑，从而显著增敏 αPD-L1 治疗并建立持久的抗肿瘤免疫记忆，体现出作为可编程微生物治疗平台的突出潜力。未来需进一步优化剂量与给药时序，并在更高阶动物模型中系统评估长期安全性与联合策略，以推动临床转化。期刊同时也以Research Briefing的形式对这项工作进行了重点介绍。

作者简介   

      本研究由北京大学第三医院超声医学科梁晓龙研究员指导完成。团队成员马晓途副研究员为共同通讯作者。博士生许书语与张天鲛为共同第一作者。梁晓龙团队长期从事肿瘤药物递送系统的研究，核心聚焦于超声与微环境智能响应型递送策略。在此基础上，拓展基于超声协同光/电/磁等物理能量的微创诊疗技术，并重点探索其在免疫治疗协同增效中的应用。

《自然-生物技术》Nature Biotechnology

DOI：10.1038/s41587-026-03054-y

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Sustained nitric oxide production by engineered E. coli remodels the tumor microenvironment and potentiates immunotherapy

《自然-生物技术》

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