《自然-医学》：下一代CTLA-4抗体展潜力，肺癌“双耐药”患者有望迎来新选择

肺癌是最常见的癌症类型之一，也是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）是常见的肺癌类型，约占肺癌病例80%~85%。大部分NSCLC患者在确诊时已是晚期。对于NSCLC患者而言，免疫联合化疗方案是标准治疗策略，但仍有部分患者在接受治疗后发生疾病进展，后续治疗选择有限，预后较差。因此，寻找更有效、更安全的疗法，是临床亟待满足的需求。

下一代抗CTLA-4抗体gotistobart（BNT316/ONC-392）的目标是清除肿瘤微环境中的免疫抑制性调节性T细胞（Tregs），同时不影响健康组织中的Tregs。它的潜在差异化安全性特征可能导致在临床试验中完成更为有效的给药方案，从而产生更好的肿瘤杀伤效果。

近日，PRESERVE-003研究的第一阶段结果发表于《自然-医学》（Nature Medicine），表明对于PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗均耐药的转移性鳞状NSCLC，gotistobart的疗效显著优于传统化疗，死亡风险可降低54%，有望为这类患者的治疗带来新选择。该研究通讯作者为广东省人民医院吴一龙教授、AdventHealth癌症研究所Mark Socinski教授、加利福尼亚大学戴维斯分校综合癌症中心Li Tianhong教授、俄亥俄州立大学詹姆斯癌症医院He Kai教授。

截图来源：Nature Medicine

PRESERVE-003是一项全球性、两阶段的随机、开放标签、活性对照3期研究，第一阶段研究旨在探索性评估gotistobart在选定剂量下的初步疗效和安全性。研究共纳入了对PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗耐药的转移性鳞状NSCLC患者87例，患者随机接受gotistobart治疗（剂量为6 mg/kg，每3周一次，并在前两次给予10 mg/kg的负荷剂量）、以及标准多西他赛化疗（75 mg/m²，每3周一次）。

中位随访时间为14.5个月。研究结果显示，gotistobart组的中位总生存期（OS）数据尚未成熟，而标准化疗组为10.0个月，相较于标准化疗组，gotistobart组患者死亡风险降低了54%（HR=0.46，95%CI：0.25~0.84，P=0.0102）。如下图所示，治疗第6个月时，两组OS曲线开始分离，第12个月的OS率，gotistobart组明显更高（63.1% vs. 30.3%）。

▲经研究者评估，gotistobart组（蓝色）和标准化疗组（红色）OS率情况对比（图片来源：参考文献[1]）

在其他疗效指标上，gotistobart组的表现也优于标准化疗组，具体而言：

• 中位无进展生存期（PFS）：两组相似（2.4个月 vs. 2.6个月），但gotistobart组PFS改善趋势明显，其12个月PFS率达到25.2%，而标准化疗组为0%；

• 客观缓解率（ORR）：gotistobart组达到20%，是标准化疗组（4.8%）的4倍多；

• 中位缓解持续时间（DoR）：gotistobart组长达11.0个月，而标准治疗组为3.8个月。

安全性方面，gotistobart展现了可控的安全性特征。任何级别的治疗相关不良事件发生率上两组相近（84.4% vs. 90.2%）。gotistobart组3级及以上治疗相关不良事件的发生率为42.2%，略低于标准治疗组的48.8%。gotistobart组常见不良反应多为免疫相关，如腹泻、转氨酶升高，符合免疫检查点抑制剂的已知特征；而标准治疗组则以骨髓抑制（如中性粒细胞减少、贫血）为主。研究未报告与gotistobart相关的致命性治疗不良事件。

文章指出，从初步结果来看，gotistobart的显著获益仅见于鳞状NSCLC患者，在非鳞状NSCLC患者中未观察到优势（初始曾纳入非鳞状NSCLC患者，但基于治疗过程中的数据结果，独立数据监察委员会建议研究聚焦于鳞状NSCLC，因而非鳞状NSCLC患者后续退出研究）。这可能与不同病理类型的肿瘤微环境差异有关，提示未来需要更精准地选择治疗人群。目前，该研究的决定性第二阶段研究正在进行中，旨在进一步验证gotistobart在鳞状NSCLC患者群体中的疗效和安全性。

总之，PRESERVE-003第一阶段的研究成果表明，gotistobart有望为对现有标准治疗耐药的晚期鳞状NSCLC患者提供新的选择，改善生存结局。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Cho, B.C., Balaraman, R., Chen, HJ. et al. Gotistobart or docetaxel in metastatic squamous non-small cell lung cancer: stage 1 of the randomized phase 3 PRESERVE-003 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04323-8

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