干细胞移植医学：诞生于原子弹爆炸

Nature Cell Biology

从核爆余波到科学新生

Jonas A.Gudera & Vijay G. Sankaran

广岛与长崎原子弹爆炸事件后，针对放射病的紧急研究推动了骨髓移植与干细胞生物学的诞生。在这篇历史性评论中，我们着重阐述政府支持对基础研究的关键作用——这类研究往往能以出人意料的方式，为科学发展与人类健康带来重大突破。

1945年8月6日清晨8时15分，一座宁静城市上空闪过一道眩目的强光，一个全新的时代就此开启：核时代。美国在广岛投下首枚原子弹，三天后又在长崎投下第二枚，最终造成超过20万人死亡。据估算，遇难者中至少有4万人并非死于烧伤或冲击波损伤，而是死于1946年保罗・凯勒上校所称的“一种被命名为原子弹病的凶险病症”¹。部分人群虽躲过了爆炸初期的伤害，却在数周内出现全新且往往极为严重的症状。他们体内负责生成血液与免疫细胞的“工厂”——骨髓功能衰竭，进而引发出血、乏力、重症感染等一系列并发症。

这场灾难已过去八十年，它无意间催生的科学研究所拯救的生命，远超这场悲剧中逝去的人数（图1a）。最初为应对原子弹爆炸后果而紧急投入的医学研究，最终开辟了干细胞生物学领域，并让造血干细胞移植成为现实。通过追溯该领域的早期发展史，本文不仅梳理了其诞生脉络，更希望为当下提供关键启示。

a. 1947年，日本天皇裕仁访问广岛并向市民致辞，为这座在原子弹爆炸后开启漫长重建之路的城市鼓劲。背景为原子弹圆顶屋。

b.职业生涯早期的唐纳德・托马斯在研究实验室中。

c.詹姆斯・蒂尔（左）与欧内斯特・麦卡洛克（右）。

在毁灭性原子弹投入使用前的数年，年轻医师莱昂・雅各布森（Leon Jacobson）受邀参与机密的曼哈顿计划²。雅各布森对即将参与的项目一无所知，便向主管询问，对方回复：“我不能告诉你。但我会为你宣读保密誓词，再交给你一本书。你翻到第473页。”²在那一页，雅各布森读到：“如果某天清晨你醒来，发现半个世界已被摧毁，你就会明白我们已经掌控了原子的力量。”²这促使雅各布森将研究方向转向辐射敏感性对人体的影响。

广岛、长崎原子弹爆炸后，数千人死于放射病的惨痛报道，让放射生物学成为国家安全领域的核心研究方向。面对日益加剧的公众焦虑、冷战压力以及核能的诱人潜力，美国政府大力投入辐射研究，在橡树岭、洛斯阿拉莫斯、伯克利、布鲁克海文以及芝加哥阿贡国家实验室设立了专门研究机构。雅各布森以芝加哥实验室为基地，继续开展他在曼哈顿计划期间启动的辐射敏感性研究。1949年，他发表了一项战争期间曾被列为机密的里程碑式研究，证实脾脏是辐射暴露后造血重建的关键器官³。他的研究显示，接受致死剂量辐射的小鼠，若用铅屏蔽保护脾脏，便可存活。在后续实验中，他在小鼠接受辐射10分钟后，手术切除被屏蔽的脾脏，结果小鼠仍能存活。雅各布森认为，10分钟的时间过短，不足以通过细胞迁移产生保护效应，因此推测是一种体液性、经血循环运输的因子触发了骨髓再生³。

在1950年美国临床调查学会年会上，雅各布森向与会者阐述了自己的发现与理论，听众中包括年轻医师唐纳德・托马斯（DonnallThomas，图1b）。托马斯深受雅各布森研究结果的启发，但对“仅靠体液因子就能解释造血重建”的观点持怀疑态度⁴。他并非唯一的质疑者。

到1952年，雅各布森在美国国立癌症研究所的同事兼前合作者埃贡・洛伦茨（Egon Lorenz），在雅各布森脾脏屏蔽研究的基础上进一步探索，开始怀疑发挥作用的并非可溶性因子，而是“来自被保护脾脏的细胞”⁴定植于造血系统。他将健康供体的骨髓细胞注入受辐射小鼠体内，发现受体小鼠得以存活。但由于实验使用的是基因完全相同的近交系小鼠，无法证实再生的细胞确实来源于供体⁵。与此同时，布鲁克海文（Brookhaven）实验室的尤金・克朗凯特（Eugene Cronkite）与乔治・布雷歇尔（GeorgeBrecher）提出了极具启发性的发现：在通过手术连接、共享循环系统的联体大鼠中，仅屏蔽其中一只大鼠免受辐射，即可让两只大鼠都存活⁶。美国国立癌症研究所的琼・梅因（Joan Main）与里士满・普雷恩（RichmondPrehn）研究发现，将通常会发生排斥的皮肤移植物从一种品系小鼠移植到另一种品系小鼠后，若接受骨髓移植（BMT），移植物可被受体耐受⁴。

1956年，英国哈威尔辐射研究室（Harwell Radiation Research Unit）的查尔斯・福特（Charles Ford）在小鼠体内发现一种独特的染色体易位，并证实该易位可在基因完全相同的受体小鼠重建后的造血系统中持续存在，这直接证明了造血重建的挽救效应来自供体细胞⁷。一年后，同样在哈威尔实验室，戴维・巴恩斯（David Barnes）与约翰・洛蒂特（John Loutit）证实骨髓移植可治疗小鼠白血病⁸。

造血移植的诞生

1953年，托马斯因多年前与雅各布森的交流深受启发，联系了著名癌症化疗先驱西德尼・法伯（Sidney Farber），希望获得实验室空间。但法伯对骨髓移植信心不足，拒绝了托马斯的请求⁴。由于在波士顿研究骨髓移植的前景渺茫，托马斯前往纽约库珀斯敦（Cooperstown），加入了自己fellowship时期的导师、免疫学家约瑟夫・费雷比（d JosephFerrebee）的团队。

与托马斯一样，费雷比也是众多受雅各布森和洛伦茨实验启发的研究者之一。目睹无数白血病患者离世，加之福特、梅因与普雷恩的突破性研究揭示了骨髓移植后的免疫耐受现象，让托马斯与费雷比确信，开展临床应用的时机已经成熟⁷。1957年，他们迈出了大胆且具有历史意义的一步，启动了首个骨髓移植临床试验。研究对6例终末期白血病患者进行全身照射或化疗，随后输注无关供体的骨髓⁹。所有患者均未出现即刻移植排斥，但仅1例实现部分短暂植入。最终，6名患者全部死亡。该临床试验结果于当年发表，并在大西洋城的一场学术会议上正式公布。与会者克朗凯特对此发出严厉警告：“在尚未充分理解相关机制的情况下，若过度推广应用，我们必须继续开展动物实验。”⁴不久后，托马斯为一例白血病患者输注了其同卵双胞胎的骨髓，骨髓成功植入患者体内。这一结果推动其他研究团队重复验证，1958至1962年间涌现出大量相关病例报道。1970年，莫蒂默・博廷（MortimerBortin）回顾了过去十年间接受治疗的约200例患者，所有患者均死于复发或排斥、感染等治疗并发症¹⁰。多数研究者开始认为异基因骨髓移植永远无法实现临床应用，人类骨髓移植的第一个时代就此落幕。

基于组织相容性领域的研究进展，托马斯在犬类实验中检测了人类白细胞抗原（HLA）相关标志物（方框1、方框2），发现HLA配型相合的移植效果远优于配型不合的移植。到1969年，经过4年多的临床前测试与新型治疗方案的研发（方框2），全新的移植技术进入临床应用并不断取得成功。这标志着人类骨髓移植第二个时代的开启，此后该技术在全球范围内推广应用。全球已完成超过150万例移植手术，其源头均可追溯至小鼠辐射敏感性实验。

但托马斯开创的细胞疗法究竟如何发挥作用？答案同样要回到原子弹爆炸后的相关实验中寻找。

方框1基于人类白细胞抗原（HLA）解析移植排斥机制

正如克朗凯特所警示的，早期人类移植尝试开展时，引发治疗并发症的核心生物学机制尚未被充分阐明。相关研究基于近交系小鼠的观察结果，而当时人们并不知道，近交系小鼠的移植植入无需主要组织相容性复合体配型。为厘清人类移植效果不佳的原因，数个研究团队将实验对象从啮齿类转向犬类，探究骨髓移植的免疫学屏障。研究目标是找到预防供体细胞对宿主产生免疫反应的方法，这种反应最初被称为继发性疾病，后被命名为移植物抗宿主病（graft-versus-host disease）¹¹。

在这些早期临床尝试开展前的数十年间，移植排斥的生物学基础逐渐被揭示。彼得・梅达沃（Peter Medawar）爵士证实，皮肤移植失败是一种免疫反应，这为理解骨髓排斥奠定了基础。1952年，让・多塞（Jean Dausset）发现，患者血清不会与自身白细胞发生反应，但会与部分（并非全部）他人的白细胞发生凝集⁴。罗斯・佩恩（Rose Payne）与乔恩・范鲁德（Jon van Rood）在输血后患者的研究中也观察到了这一现象。这些“白细胞组”揭示了移植相容性的遗传决定因素。在1964年组织相容性会议上，保罗・寺崎（PaulTerasaki）提出微量细胞毒试验，为这类白细胞组的分型提供了实用方法⁴。这些分型系统后来被命名为人类白细胞抗原（HLA），是组织相容性的遗传基础，也是评估主要组织相容性复合体相似性的手段¹¹。

方框2移植物抗宿主病模型构建与预处理方案优化

托马斯与其西雅图团队（成员包括赖纳・斯托布RainerStorb、迪恩・巴克纳Dean Buckner）在犬模型中证实，主要组织相容性复合体相合的同窝幼犬也会发生移植物抗宿主病，但发病时间晚于配型不合同窝幼犬的快速排斥。研究团队在犬模型中开展免疫抑制剂研究，最终确定甲氨蝶呤（methotrexate）是预防移植物抗宿主病的最佳药物¹¹。

与此同时，研究者致力于设计有效且耐受性良好的预处理方案。早期方案采用单次剂量全身照射；犬类研究证实，将剂量分为多次小剂量照射，可在保留骨髓清除与淋巴细胞清除效果的同时，减少对迟发性反应组织的损伤。因此，分次全身照射成为标准预处理方案⁴,¹¹。

在约翰・霍普金斯大学乔治・桑托斯（George Santos）团队的引领下，药物型预处理方案也趋于成熟：环磷酰胺（cyclophosphamide）对再生障碍性贫血患者疗效显著，二甲磺酸丁酯可对白血病实现强效骨髓清除，但单独使用免疫抑制效果不足。桑托斯团队证实，二甲磺酸丁酯联合环磷酰胺可形成髓系恶性肿瘤可耐受的治疗方案（更多细节见参考文献11）。

显而易见却被忽视的干细胞

在安大略（Ontario）癌症研究所，一项规定要求所有涉及辐射的研究必须纳入物理学家，这让医师欧内斯特・麦卡洛克（Ernest McCulloch）与物理学家詹姆斯・蒂尔（James Till）走到了一起¹¹,¹²（图1c、d）。在加拿大国防研究委员会的资助下，蒂尔与麦卡洛克依托雅各布森的实验，对小鼠进行全身辐射后输注骨髓细胞，以研究该治疗的效果。一次偶然的观察中，他们发现接受骨髓输注的小鼠脾脏上布满了圆形、肉质样的结节。出于好奇，他们开始对结节进行计数。大约每输注10000个骨髓细胞，就会形成一个结节，且每个结节都能生成所有类型的血细胞。这一意外观察为基础生物学提供了关键启示：存在一种可重建所有血液谱系的单一细胞¹³。蒂尔与麦卡洛克借鉴福特的基因示踪方法，进一步深入探索该发现。他们移植混合细胞——部分携带染色体易位，部分不携带——结果证实，每个脾集落都能由单一细胞分化产生所有血液谱系，从而确凿证明小鼠体内存在可重建血液与免疫系统的干细胞。

这些奠基性发现催生了干细胞生物学领域，推动了众多干细胞类型的鉴定。这些进展让科学家得以研究干细胞功能异常相关疾病，开启了全新的治疗策略，例如近期获批的基因组编辑疗法——通过改造造血干细胞治疗镰状细胞病。这类应用体现了托马斯开创的骨髓移植技术，与蒂尔、麦卡洛克推动的干细胞基础生物学研究的融合。两条研究路线的学术源头，均为针对“原子弹病”致死病例开展的实验医学研究。

启示与遗产

尽管干细胞的发现最初只是理论框架，与骨髓移植并无直接关联，但如今回望，它深刻影响了这一技术的应用与认知。此外，它还推动该领域远超最初的研究边界。从最初用于白血病的救命技术，分化出全新一代的细胞疗法。

原子弹这一技术范式变革带来了风险与机遇，重大地缘政治变革可能给众多国家带来灾难性后果，这要求社会大力支持大胆创新的科学研究。如此广泛的需求，唯有通过与全球威胁规模相匹配的政府资助与支持才能满足。事实上，在美国，曼哈顿计划的成功让社会对科学专业能力产生了前所未有的信任，联邦政府对研发总支出的投入比例迎来空前扩张，从二战前的仅20%升至20世纪60年代的约70%。如今，随着市场驱动型研究的扩张，美国联邦研发投入已回落至战前约20%的水平¹⁴,¹⁵。

这段历史凸显了当下科学实践与政策面临的最紧迫问题之一：若公众不再广泛支持关乎国家利益、超越当下表层需求的科学研究，世界将错失无数对科学进步至关重要的意外突破。此外，当资助机制从公共利益转向私人利益时，科学与科学家将面临不利后果。随着联邦资助减少，研究越来越依赖企业或慈善机构的支持。与以长期社会福祉为优先目标、往往无明确长期目标的公共资助研究不同，私人驱动的研究可能缺乏支持这类不可预测、具有范式变革意义研究的动力。这正是政府资助在历史上至关重要的原因：战后数十年间，政府资助旨在支持大胆、广泛的探索，为革命性突破奠定基础。正如富兰克林・D・罗斯福在1944年所言：“思想的新边疆就在我们面前，若我们以这场战争中同样的远见、勇气与动力开拓这片边疆，就能创造更充分、更有价值的就业……与生活。”¹⁶

从放射病研究、骨髓移植诞生，到推动科学研究与人类健康的干细胞生物学应用，广岛与长崎的遗产既是一段充满悲剧性毁灭的历史，也是一段科学重生的故事。