基因医学/遗传医学？

《新英格兰医学杂志》

基因医学——蓄势待发

Daniel E. Bauer, M.D.,Ph.D. andStuart H. Orkin, M.D.

慢性肉芽肿病（CGD，Immunodeficiency chronic granulomatous disease）是一种罕见的原发性免疫缺陷病，其核心病变为吞噬细胞中负责生成超氧阴离子（superoxide）的多蛋白复合体功能缺陷¹。X连锁型与常染色体隐性遗传型CGD的典型特征为反复感染与肉芽肿（granulomas）形成，二者均由编码该复合体各亚基的基因发生变异所致。作为一种造血来源细胞存在功能性缺陷的单基因病，CGD已可通过异基因骨髓移植实现有效治疗。针对X连锁gp91phox型CGD与常染色体隐性p47phox型CGD患者，采用病毒载体进行基因添加，或利用成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）基因编辑的体外体细胞基因操作策略，均可恢复其造血干细胞来源细胞的氧化酶活性²,³。CGD领域的临床试验发展历程，与其他血液系统疾病（最具代表性的是血红蛋白病）的基因修饰疗法演进路径高度契合⁴。

在本期《新英格兰医学杂志》中，Gori等人⁵报道了临床基因修饰技术的最新进展：研究团队将先导编辑这一超高精度基因编辑技术应用于2例p47phox型CGD患者的治疗。该亚型的遗传结构特征使其尤为适配先导编辑技术——其核心致病突变为NCF1基因上的2个碱基对缺失，而该基因两侧紧邻两个序列高度同源的假基因，且假基因天然携带相同的缺失突变。值得关注的是，修复任意一个假基因中的缺失突变即可恢复氧化酶活性，这意味着p47phox型CGD患者体内共有6个等位基因可作为基因修复的靶点。先导编辑技术无需切割DNA双链，可在靶向位点完成基于RNA模板的精准编辑⁸，相较于第一代CRISPR-Cas9编辑技术⁹，该技术在治疗p47phox型CGD及众多其他遗传病时更具优势。2例患者的中性粒细胞氧化酶活性均得以恢复，在分别为期4个月和6个月的随访期间，未出现新发感染或CGD相关并发症；除清髓性预处理预期的不良反应外，未发生其他治疗相关不良事件。

尽管Gori等人的研究取得了成功，但要让CGD及其他遗传病患者真正实现治愈，仍有大量工作亟待推进。目前，造血系统疾病的基因治疗均依赖体外修饰流程：先对患者自身的造血干祖细胞进行基因编辑，再经二甲磺酸丁酯骨髓预处理后将修饰后的细胞回输体内。评估该类疗法相较于标准治疗的获益风险比时，必须考虑预处理相关并发症的影响。体内基因治疗策略正处于积极研发阶段，但对于造血系统疾病而言仍处于探索阶段；即便对于仅需少量校正造血干细胞即可实现临床获益的免疫缺陷病，体内疗法也尚未落地¹⁰。

当前面临的最大挑战，或许是如何将罕见遗传病患者的成功临床试验，转化为可按需获取的标准化疗法。罕见病的治疗研发经济成本极高，研发难度极大：研发企业Prime Medicine已终止p47phox型CGD的临床研究⁵，但该企业仍计划依托2例患者的治疗数据，通过美国食品药品监督管理局（FDA）的新监管路径申请上市批准⁶,⁷；后续患者入组需等待新的研发申办方介入。对于罕见病而言，市场规模极小且制备工艺复杂，单纯依靠营利性模式难以实现盈利，这一困境并非CGD所独有。

学界早已探讨过基因治疗研发与融资的创新机制¹¹。近期一项针对氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamoyl phosphate synthetase I）缺乏症婴儿的个体化CRISPR试剂体内单病例（N-of-1）治疗研究报道¹²，让这一议题的紧迫性进一步提升。替代融资策略是推动高价基因治疗惠及患者、并确保其获批后可及性的核心希望。近期，两家非营利组织——泰莱顿基金会（Fondazione Telethon）与孤儿疗法公司（Orphan Therapies）已获得FDA批准，针对另一种原发性免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征，开发非营利性的商业化基因治疗模式¹³。为了让血红蛋白病的治疗比目前FDA已批准的3种基因治疗（Casgevy、Zynteglo、Lyfgenia¹⁴⁻¹⁶）更具可及性且成本更低，非营利组织Caring Cross已签订合作协议，支持基于慢病毒载体的微小RNA技术重激活胎儿血红蛋白表达，用于治疗β地中海贫血与镰状细胞病¹⁷,¹⁸。

治疗性基因修饰的构想诞生于重组DNA技术兴起之初，但历经数十年的科学研发才逐步实现安全有效。从患者视角来看，基因治疗唯有实现可及、可负担，才能真正发挥价值。Gori等人的精妙研究，结合前述血红蛋白病与免疫缺陷病基因治疗的获批案例，凸显出科研能力可实现的临床突破与营利性机构面临的罕见病治疗经济现实之间的矛盾。要让基因修饰技术真正为患者创造价值，必须通过创新方案破解这一困境。