《自然-生物技术》新文上线︱清华大学戴琼海/吴嘉敏/卢志团队开发隐空间增强的数字自适应光学实现复杂活体环境下高保真三维成像

研究背景  

      在活体条件下对细胞和组织进行长时程高分辨观测，是理解免疫反应、神经活动及细胞动力学的重要手段。然而，在厚组织或复杂生物环境中，由于折射率分布空间不均匀，荧光信号在传播过程中会产生显著像差，导致图像模糊和结构失真。现有自适应光学方法在精度、稳定性或系统复杂度方面仍存在局限，尤其是在大像差或低信噪比条件下，难以获得可靠结果。因此，发展一种兼具高精度与鲁棒性的像差校正方法，对于推动活体显微成像具有重要意义。

结果与展望

     本研究提出了一种隐空间增强的数字自适应光学方法（LEAO），通过结合光场显微的空间-角度数据与深度学习模型，实现对复杂像差的稳定估计。该方法利用自编码器将高维光场测量映射至隐空间，设计约束提取并解耦像差波前与样本结构的隐空间表征。在此基础上，估计器利用像差表征进一步输出连续波前分布，用于生成符合波动光学模型的点扩散函数，最终提升三维重建质量。蒸馏后的像差表征大幅提高了波前估计的效率和精准度，像差表征与结构表征的解耦则降低了结构变化对像差估计的干扰。

      在系统评估中，该方法在5个波长的大像差范围内保持稳定性能，并在3.4dB低信噪比条件下展现出较强鲁棒性。同时，其对不同角度采样数、空间采样率及多种光场显微系统均具有良好适应性。在包括小鼠淋巴结、大脑皮层及完整颅骨成像的多种活体实验中，LEAO均能够恢复更清晰的细胞结构，并支持大规模动态分析。例如，在淋巴结实验中，实现了毫米尺度视场内约5，000个免疫细胞的连续追踪；在脑成像中，提高了神经元识别数量及信号提取质量；在小鼠完整颅骨条件下，矫正了颅骨和手术材料引入的巨大像差，实现了创伤性脑损伤造模后对中性粒细胞10小时以上的动态观测。

图1. LEAO实现小鼠完整颅骨条件下长时程高保真炎症反应监测。(a)小鼠完整颅骨条件下创伤性脑损伤（TBI）实验及可观测目标示意图。(b)小鼠中性粒与血管结构的代表性重建帧。放大图为LEAO与原始数据和无像差矫正的对比。(c)TBI鼠的时间编码投影。SSS，上矢状窦。CS，冠状缝。(d)对照鼠的时间编码投影。可以观察到，对照鼠在外渗区域和颅骨骨髓的中性粒活动弱，且无明显向SSS及CS汇聚的效应。

      本研究从方法层面提供了一种融合波动光学建模与深度学习表示的新思路，使像差估计从依赖显式模型转向基于隐空间的物理表征。这种策略在复杂成像条件下展现出更好的稳定性与适应性，为多尺度活体观测提供了技术支撑。相关方法有望在免疫学和神经科学等领域得到进一步应用，并为未来发展更高保真度的显微成像系统提供参考。

作者简介  

      本研究的通讯作者为清华大学戴琼海院士、吴嘉敏副教授及卢志助理教授。清华大学博士生曾昀敏为第一作者。团队近年来在介观活体成像、计算光学及人工智能赋能科学研究等方向持续开展系统性研究，并推动相关技术在生命科学中的应用。

《自然-生物技术》Nature Biotechnology

DOI：10.1038/s41587-026-03107-2

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High-fidelity intravital imaging of biological dynamics with latent-space-enhanced digital adaptive optics

《自然-生物技术》

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