克隆克隆的克隆……科学家把一只小鼠连续克隆了58代

2005年，日本山梨大学的克隆先驱若山照彦（Teruhiko Wakayama）克隆了一只雌性小鼠。结果正如预期：诞生的小鼠在基因上与他们最初使用的那只雌性小鼠完全相同。

但随后，若山决定做一件非同寻常的事。他和他的团队开始创造一条理论上可以无限延伸的“再克隆”链条。那只被克隆出来的雌性小鼠，又被克隆了。然后，那只克隆小鼠再次被克隆。

截至去年，这只小鼠已经被再克隆了超过1200次。

“用复印机复印一张图片，结果图像质量会稍微下降。再复印那份复印件，质量会变得更差，”若山说道，“我们想看看，如果在克隆小鼠身上发生同样的事情，结果会怎样。”

如今，发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上的研究结果，正在帮助科学家们理解这项技术的硬性极限。

这项技术正日益成为保护生物学和农业领域的重要工具，对于将物种从灭绝边缘拯救回来也具有重要意义。事实证明，是的，克隆的克隆的克隆，确实是一份“模糊的复印件”。

如何克隆一只克隆鼠

在20年的时间里，若山和他的团队尝试了超过3万次克隆，成功克隆了约1200只小鼠，每年最多诞生四代。

他们总共培育了58代，使用的是一种被称为“体细胞核移植”的克隆技术。该技术从供体细胞中提取细胞核，并将其注入到一个没有细胞核的细胞（即去核卵细胞）中，从而产生多个克隆胚胎。

起初，成功率——以克隆胚胎移植到代孕母鼠体内后诞生的小鼠数量来衡量——似乎一代比一代高，从最初的7%攀升至第26代的15.5%。

但若山说，随后发生了一件意想不到的事情。从第27代开始，成功率开始下降，在第57代和第58代时降到了0.6%。

为了找出成功率骤降的原因，研究人员对不同代际小鼠的基因组进行了测序，结果发现，在每一次再克隆的过程中，有害的基因突变都在不断累积——若山表示，此前的研究曾暗示大多数克隆体应该是没有突变的。到了第27代，这一过程达到了一个转折点，导致成功率持续下降。

研究结果表明，在克隆哺乳动物时，科学家并不一定能创造出原始个体的完美复制品。

“我们真的很惊讶，因为我们原本以为克隆体和最初的供体是一模一样的，”若山说道。事实上，他指出，克隆小鼠产生的突变数量是普通小鼠的三倍。

这些突变可能是由于缺乏有性生殖造成的，因为有性生殖会自然地限制有害突变的累积；但也可能源于克隆过程本身。

Revive & Restore（一家资助利用生物技术解决保护难题的机构）的野生动物保护生物技术专家本·诺瓦克（Ben Novak）表示：“再克隆动物比自然繁殖的生物拥有更多的突变，这完全是意料之中的。克隆体是从体细胞组织再克隆而来的，我们知道体细胞组织在生物体的一生中会累积突变……但能看到一篇分析了这类数据的论文，尤其是跨越了这么多代，这真的很酷。”

在克隆的一点帮助下

自1996年多利羊诞生以来，许多哺乳动物已被克隆，从猫、狗到马和猪。一些专家认为，哺乳动物克隆可能是解决某些生命难题的关键。

例如，通过克隆特定的牲畜，农民可以“复制”他们畜群中繁殖能力最强或抗病能力最强的成员。

在马球运动中，爱好者们克隆了表现最好的马匹，宠物也在被克隆。但这些做法也存在争议；例如，一些批评者认为，考虑到每年有大量收容所的动物被安乐死，克隆宠物是不道德的。

另一方面，克隆可以通过增加遗传多样性来帮助物种保护，而在小型濒危种群中，遗传多样性往往较低，这通常是物种生存的一个关键问题。世界各地的生物库储存着遗传物质，作为帮助恢复或复活物种的生命线。

例如，研究人员正在利用一只约30年前死亡的雪貂的遗传物质，克隆黑足雪貂（black-footed ferrets）。他们希望，一旦将这只克隆雪貂的后代重新引入野外，将能提升这一濒危物种的遗传多样性。

若山还表示，如果人类有一天移民到其他星球，克隆技术可能会派上用场，因为你可以避免通过太空运输大型动物，而是克隆它们的基因组。

“克隆本身已经是一个产业了，”加州大学戴维斯分校VetART实验室的发育内分泌学家卡塔日娜·马林（Katarzyna Malin，未参与若山的研究）表示，“更多的是伦理问题非常微妙，其应用需要负责任且具备精密性。”

她表示，这项新研究应该促使人们采取以预防为主的努力，而不是现在就依赖克隆。“乐观地说，有朝一日，连续克隆或许能提供一个途径，在特定时期或几个生命周期内维持特定动物的繁殖，”她解释道，“然而，这项研究强调，与研究人员预期的相反，连续克隆并不能无限期地运作下去。”

尽管再克隆并不是一种普遍的做法，但诺瓦克表示，这项研究有助于推进科学家们对一项仍处于早期阶段的技术的认知。

“我认为像这样研究克隆体，对于未来弄清基因组如何运作、以及在情况变糟之前你能累积多少突变耐受度，是非常有力且重要的，”诺瓦克说，“如果我们拥有像这样的研究……那么我们就能进行真正脚踏实地的对话，而不是仅仅停留在猜测上。”

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