肺癌、黑色素瘤都有效？科学家们正在弄清楚如何让癌细胞自我毁灭
NG约 4 分钟科学家们或许已找到减缓癌症扩散的新靶点——一种可通过调控促使癌细胞自我毁灭的蛋白质。 两篇发表于《自然》(Nature)期刊的新论文显示，研究人员正将目光聚焦于铁死亡抑制蛋白(FSP1)。
这是一种酶，能为人体抵御某类细胞死亡提供强效保护，而这类细胞死亡会从内部逐步瓦解细胞。若能抑制这种酶，细胞死亡的概率会显著增加；要是在癌细胞中实现这一抑制效果，或许就能阻止肿瘤过快生长。
此次研究由两组团队分别开展：一组由哈佛大学牵头，另一组以纽约大学为核心。他们发现，在患有癌症的活体小鼠体内，当阻断其淋巴结与肺部肿瘤中的FSP1后，这些肿瘤的生长速度与对照组相比明显放缓。
研究人员认为，搞清楚如何触发癌细胞的“自我毁灭”过程——也就是所谓的铁死亡(ferroptosis) ，是未来研发新型癌症疗法的重要方向之一。 “要是能在癌症早期进行干预，我们就有希望阻止癌细胞扩散到初始肿瘤之外的部位，”哈佛大学分子代谢学助理教授、哈佛团队论文的主要作者杰莎琳·乌贝拉克尔(Jessalyn Ubellacker)表示。
相较于癌细胞扩散到其他重要器官的情况，原发癌本身的危险性更低，治疗起来也简单得多。加州大学旧金山分校黑色素瘤临床研究主任阿迪勒·多德(Adil Daud)并未参与这两项研究，他指出，针对淋巴结的相关研究“为特定场景下(比如淋巴结中)的FSP1抑制作用提供了充分依据”。但小鼠模型、小鼠肿瘤与人类癌症的发病机制存在差异。
“目前我们还不清楚这一机制在人体中的有效性和适用性究竟如何，”多德说道。 以下是目前已明确的关键信息：
FSP1在人体内的作用机制
此前，癌症领域的专家曾尝试通过阻断另一种酶——GPX4——来研究细胞死亡机制。人体内有多种酶共同作用，保护细胞免于瓦解，而GPX4此前一直被视作细胞的“守护者”，也是细胞抵御损伤的最强防线。
但乌贝拉克尔此前的研究发现，对于淋巴结中侵袭性极强的皮肤癌——黑色素瘤而言，仅抑制GPX4并不足以杀死癌细胞。
事实证明，FSP1酶在保护细胞方面起到了更关键的作用。“淋巴结的环境对黑色素瘤细胞来说非常适宜，简直是‘舒适的温床’，”乌贝拉克尔解释道。
在这项新研究中，乌贝拉克尔团队测试了阻断FSP1酶的效果：他们连续两周向小鼠的肿瘤部位注射抑制剂。结果显示，与接受对照治疗的小鼠相比，接受FSP1抑制剂治疗的小鼠，其肿瘤体积平均缩小了约35%。
乌贝拉克尔表示，哈佛大学与纽约大学的这两项研究，是首批将这类疗法用于癌症活体小鼠测试的实验，这无疑是该领域的“一大突破”。
肺癌研究的关键发现
与此同时，纽约大学帕帕吉安纳科普洛斯实验室的研究人员也开展了一项类似研究：他们在经过基因工程改造的肺癌小鼠模型上，测试了FSP1抑制剂的效果。
与哈佛团队的研究结果一致，该团队同样发现，阻断FSP1能有效减缓肿瘤生长。约三周后，对照组小鼠的平均肿瘤体积超过750立方毫米，而接受FSP1抑制剂治疗的小鼠，平均肿瘤体积还不足500立方毫米。此外，接受FSP1抑制治疗的肺癌小鼠，比对照组小鼠的寿命延长了数天。
“这个差异虽然不算特别显著，”多德指出，“但这说明，尽管FSP1是影响肿瘤生长的途径之一，人体内还存在许多其他通路在共同发挥作用。” 研究人员还发现，抑制FSP1对多种类型的肺癌都有效。
多德对此表示认可，他提到，目前的肺癌疗法往往只针对某一种肺癌突变类型，而FSP1抑制剂或许能成为适用性更广泛的治疗方案。
和哈佛团队一样，PapaG团队也通过独立研究证实，FSP1是阻止细胞死亡的重要通路。他们分析了人类癌症患者的临床数据，发现随着癌症病情不断进展，FSP1酶的表达量会逐渐升高。而且，患者体内FSP1酶含量越高，预后情况越差，这一现象或许意味着，FSP1确实在帮助癌细胞存活。
“得知另一个团队在不同模型中得出了互补的研究结果，我特别激动，”乌贝拉克尔在谈及PapaG实验室的成果时说道。尽管目前研究仍处于早期阶段，但这两篇论文共同提供了更有力的证据，证明通过抑制酶活性来治疗癌症的方案是可行的。
下一步研究方向
这项新研究仅仅是个开端。“要推进到下一步，我们需要明确哪些肿瘤类型、哪些场景最适合使用这些小分子抑制剂进行治疗，”乌贝拉克尔表示。此外，哪些其他类型的肿瘤可能从这种疗法中受益，也需要进一步探索。
而且，与研究人员过去尝试的GPX4抑制疗法相比，FSP1抑制剂或许是更安全的选择。肺癌研究指出，现有的GPX4疗法毒性较高，而且一旦体内GPX4缺失，会对T细胞(人体中负责对抗感染和癌症的白细胞)产生毒性，反而可能会削弱免疫系统对抗癌症的能力。
“我对此充满希望，也预计这一研究成果最终能转化为实际的治疗效益，”乌贝拉克尔说道。
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