DNA微调让雌性小鼠长出睾丸

原文作者：Rachel Fieldhouse

基因组非编码区域的微小改变在性别决定中起到关键作用。

发表于《自然-通讯》的一项研究[1]发现，雌性小鼠胚胎的特定DNA区域单个碱基改变后，会发育出雄性生殖器官。

通常情况下，拥有两条X染色体的雌性小鼠胚胎会发育出卵巢，原因是Sox9基因受到抑制。而携带XY染色体的雄性小鼠胚胎中，Sox9基因的表达会启动睾丸发育。

雄性小鼠体内，Sox9基因受一段非编码DNA片段调控，该片段名为 13 号增强子（Enh13）。非编码 DNA 属于基因组中不负责编码蛋白质的片段。已有研究证实，敲除Enh13会导致XY染色体小鼠发育出雌性生殖器官[2]，但在此之前，科学家不知道改造Enh13会对XX染色体雌性小鼠产生什么影响。

以色列巴伊兰大学（Bar-Ilan University）研究性别决定机制的Nitzan Gonen和她的团队证实，修改雌性小鼠体内两组Enh13后，小鼠会发育出雄性外生殖器及小小的睾丸。但仅携带单组修改版Enh13的雌性小鼠，生殖器官发育仍为雌性。该研究团队提出，Enh13兼具激活与抑制Sox9的双重作用，也是生物体内“性别博弈”发生的关键位点。

澳大利亚默多克儿童研究所（Murdoch Children’s Research Institute）的遗传学研究员Katie Ayers表示，该研究首次揭示了决定胚胎发育为卵巢还是睾丸的机制。

Ayers指出，该团队修改的这段DNA区域，对人类性别决定同样重要。约半数性发育异常人群无法得到明确的遗传学诊断[3]。部分原因在于，现有致病突变测序检测仅覆盖基因组的蛋白编码区域。Ayers说，科研人员正越来越多地研究基因组的非编码区域，探索Enh13区域的微小改变，或可识别出更多引发性别发育障碍的基因变异。

双向性别逆转

Gonen曾属于首次证实 Enh13调控性别发育的研究团队。2018年[2]，该研究团队发现，删除该增强子会导致XY染色体雄性小鼠发育出雌性器官。2024年，该团队做了更微小的修改，删除Enh13上结合转录因子（调控基因活性的蛋白质）的部分片段，发现该操作同样会引发XY小鼠性别逆转[3]。

在这项新研究中，团队证实，仅删除其中一个结合位点的三个核苷酸也能产生相同效果。Gonen表示，起初她并不认为如此微小的基因改动会引发性别逆转。事实上，当一名博士生首次观察到部分雌性小鼠长出雄性器官时，Gonen一度还以为是学生弄错了。但团队在另一窝小鼠实验中重复验证了该结果，同时发现，仅增加单个核苷酸，也会诱发性别逆转。

研究人员观察小鼠胚胎性腺组织后发现：携带两份三核苷酸缺失拷贝或添加一个核苷酸的XX小鼠，会同时存在卵巢与睾丸组织；而携带上述突变单份拷贝的小鼠，生殖器官发育正常。

澳大利亚联邦科学与工业研究组织（Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation）的演化遗传学家Clare Holleley评价，该研究印证了基因组非编码区域的微小变异，足以影响生物生殖器官的发育进程。她补充道，基因组的增强子区域在物种演化中高度保守，因此本次小鼠实验的研究结论，同样具备跨物种参考价值。