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饶议科学

今年有趣的八个考题

饶求实约 14 分钟
【18年来，在一门本科生课程中，探索改革对学生评价体系，促进学生动脑筋思考，提倡学术的批判性，提倡同学之间合作，且同时提倡独立思考，其中一部分是课堂，一部分通过考试的范式和内容。今年学生出的考题，也许其他学校的生物学学生、全国的大学生物学老师，也可以试试玩玩】
因为一辈子考试，很多中国学生（和老师）恐怕很讨厌考试。
我自己就清楚的记得最后一次考试的时候，那是在旧金山加州大学读研究生期间，我意识到：这是我最后一次考试，以后再也没有了。
至少，没有我被迫考其他人出的考卷，但是可能我会一辈子给学生出考卷。
我非常讨厌生物学（广义的生物学、医学、农学、林学、药学....）普遍的背诵式考试。
这种考试，首先是耽误了好学生，让一部分好学生都去背书，让一部分真正的好学生被认为是差生（因为不会、或者不喜欢背书）。
其次是误导了学生。让喜欢专研科学的真正好学生因为背书是科学，而不喜欢科学。让不应该进入科学的会背书的学生误认为自己是科学家的料。对两种都是误导，误人子弟。
第三是造成科学研究的创造性下降。因为一批，一大批只会背书的人在中国（和海外华人）科学界，当然就善于跟踪，不善于独创。背书的结果是难以“独辟蹊径”、“坐冷板凳”。
第四是造成评价体系的错误。因为中国科学界有一批、一大批只会背书的人，评价起来也只能跟风，不懂得自己判断。
......
打破这些的根本是在教育过程中，提倡学生动脑筋，就包括不要用考试逼学生背书。
我开《生物学概念与途径》18年来，从不当堂闭卷考试，而一直用开卷考试，而且是带回家的开卷考试。
今年，学生如果平时提问，特别是平时纠正我的教材错误，可以得分。除此之外，我让学生分组，每个组出考题。而其他组给考题本身评分。这种分，算一个组每一个学生的基础分，鼓励他们合作。然后每一个学生需要靠另外一个组的题目。这一部分分数由出题的组来评分。每一个学生得到自己的评分。
课堂提问、纠错、出题、答题的分数加起来为总分。其中纠错的水平很高的本身就可以100。
今年的同学出了8个题目，很有趣。开课的以大一生物学生为主：

题目1

主题目（20分）：下面三幅图展示了三个假说，其中有两个都已经被淘汰，请你指出哪两种已经被淘汰：
(a)
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(b)
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(c)
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请阅读以下文献，结合文献详细地分点分析这两种假说被淘汰的原因：
[1] Pauling, L. 1940.A Theory of the Structure and Process of Formation of Antibodies
[2] Jerne, N. K. 1955.The Natural-Selection Theory of Antibody Formation
[3] Burnet, F. M. 1957.A Modification of Jerne’s Theory of Antibody Production using the Concept of Clonal Selection
[4] Nossal, G. J. V. & Lederberg, J. 1958.Antibody Production by Single Cells
附加题目（答对每个题+2分，最多从这里获得4分）：
1.下图说明了什么？(曲线为35S同位素标记的抗原在脾脏中被清除的情况)
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你认为这个实验结果会如何影响人们对三种假说正确性的判断？
2.有人认为：二次免疫反应更强，是因为第一次使用抗原引发的反应与第二次的效果重叠，或者第一次的抗原被吞噬细胞在第二次免疫反应时再次“释放”，重复发挥了作用，你要如何通过实验结果分析来排除这种可能性？
3.下图展示了一些淋巴细胞对抗体的反应，如何理解这些这幅图：为什么会有细胞在抗原浓度提高后直接“摧毁”、消亡？为什么几乎所有细胞都会在抗原浓度很高的时候被摧毁？
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4.粘液瘤病毒被引入到澳大利亚以控制兔子种群，研究人员发现该病毒（A）的毒力相比最开始发生了降低，于是它们重新从法国引入了新的高毒力粘液瘤病毒（Fr），下图展示了一年之内两种病毒在澳大利亚兔子种群中的数量变化，请你解释发生这种现象的原因。（这种病毒一般在春季开始爆发）
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5.在分子生物学才刚刚诞生的50年代，你认为克隆选择学说面临最大的问题是什么？

题目2

【题组1-4】（不定项选择题，全部选对才得分）压力和应激会导致动物行为的改变，一个简单的例子就是经历过灾难性事故，比如火灾、航班失事、列车出轨等或者曾经上过战场的士兵，他们的行为和心理往往会因为惨痛的回忆发生改变。这不仅仅给当事人带来了极大的痛苦，也是一个亟待解决的社会问题。为了解决这个问题，研究人员展开了一系列研究。
1.研究人员通过光遗传学手段，利用小鼠进行研究，将停用多西环素(Dox)的小鼠置于积极的环境、中性的环境、或者给予一次固定的负面刺激，如图a所示。实验中小鼠为转基因小鼠，多西环素作为转入基因的表达系统的抑制剂，只有不摄入多西环素的动物的脑区的活跃的细胞才能够表达ChR2-mCherry融合蛋白。据此判断下列叙述正确的是：
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A.第1组的小鼠中，在积极记忆期间活跃的细胞表达了ChR2-mCherry融合蛋白
B.第2组的小鼠中，在积极记忆期间活跃的细胞表达了ChR2-mCherry融合蛋白
C.第3组的小鼠中，在中性记忆期间活跃的细胞表达了ChR2-mCherry融合蛋白
D.第4组的小鼠中，在中性记忆期间活跃的细胞表达了ChR2-mCherry融合蛋白
E.Group列中的红色和绿色组为只转入mCherry的对照组
2.小鼠在慢性束缚应激(CIS)10天或者被养在笼子中十天后被分为6组（上图Group列)。所有组均进行旷场试验(OFT)和高架+迷宫试验(EPMT)作为焦虑样行为的测量，结果如图d、图e所示；以及尾悬挂试验(TST)作为对挑战情况下主动/被动逃避行为的测量，和蔗糖偏好试验(SPT)测量快感缺乏，结果如图b、图c所示。根据实验结果判断下列叙述正确的是：
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A.在无压力的动物中，与无压力的mCherry对照组相比，先前在积极体验中活跃的细胞的光遗传学再激活并未显著改变焦虑相关的指标-挣扎时间或对蔗糖的偏好
B.在压力组中，通过光遗传学手段重新激活以前在积极的经历中活跃的细胞，相比于mCherry对照组，它们会急剧增加挣扎的时间和蔗糖偏好度
C.光遗传学激活积极经历中活跃的细胞不能改变小鼠的OFT和EPMT实验结果
D.在积极记忆期间活跃的细胞（齿状回细胞）的激活可以有效治疗小鼠的焦虑行为，这为治疗创伤后应激障碍(PTSD)提供了一个新的方向
3.齿状回系海马结构的一部分，是一窄条灰质，其内侧缘有横沟分隔成锯齿状。在先前研究中发现这一区域有一些在积极记忆中会活跃的细胞。为了检测上面反应的神经位点，研究者们让实验组的小鼠经受长期压力之后进行悬尾试验，然后对其大脑内部的c-Fos的表达进行定位，结果如下图所示。下列说法正确的是：
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A.积极记忆可能诱导c-fos基因的表达上升
B.伏隔核壳(Nacc shell）可能参与积极记忆
C.杏仁核基底外侧核(BLA)和中央杏仁核(CeA)可能参与积极记忆
D.mPFC可能参与积极记忆
4.研究人员按下图a所示的方法，研究了齿状回印迹细胞的慢性再激活是否比急性光刺激更长久的减弱抑郁相关的行为，实验结果如下图b-d所示。下列叙述正确的是：
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A.积极记忆细胞短期的激活可以对抑郁相关行为产生治疗效果
B.积极记忆细胞长期的激活可以对抑郁相关行为产生治疗效果
C.中性经验相关的齿状回细胞5天的长刺激组可以治疗抑郁相关行为
D.通过长激活积极记忆，小鼠的行为水平可以恢复到和无刺激小鼠接近的水平
——————————————题组毕—————————————
5.根据下面文献内容，论述细胞外基质与组织力学如何调控再生或纤维化的命运，并且谈谈你认为该研究对再生医学的研究范式有没有什么改变性的意义。
文章：
Byron W. H. Mui et al. ,Hyaluronic acid and tissue mechanics orchestrate mammalian digit tip regeneration.Science392,eady3136(2026).DOI:10.1126/science.ady3136

题目3

某实验室正在研究一种无法人工繁育的动物，希望记录或操纵表达Marker基因的细胞活动。已知由于远端增强子的存在，需要至少10kb的上下游序列才能模拟这种基因的表达。请设计一种较为简便的实现方案。

题目4

1953年4月，James Watson和Francis Crick提出了DNA的双螺旋结构模型并给出了DNA半保留复制的猜想。很快，科学界主要形成了三种理论模型：半保留复制、全保留复制和分散复制。请阅读文献，回答以下问题：
（1）在Meselson和Stahl之前，也有众多科学家发现过DNA半保留复制的证据，其中最著名是J. Herbert Taylor、Philip Woods和Walter Hughes利用植物根尖细胞和放射性同位素标记进行的实验，但现在教科书上鲜有提及该实验。请解释其对半保留复制的支持力度比Meselson-Stahl实验差在哪里？（10分）
（2）M. Delbrück如何解释分散复制机制的可靠性？（15分）
（3）Meselson-Stahl实验被广泛誉为实验生物学中最美丽的实验，也被认为可能是最幸运的实验。请简单谈谈你对“美丽”和“幸运”的看法。（25分）
参考文献：
[1] M. Meselson, & F.W. Stahl, The replication of DNA in Escherichia coli*, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 44 (7) 671-682, https://doi.org/10.1073/pnas.44.7.671 (1958).
[2] M. Delbrück, ON THE REPLICATION OF DESOXYRIBONUCLEIC ACID (DNA), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 40 (9) 783-788, https://doi.org/10.1073/pnas.40.9.783 (1954).
[3] J.H. Taylor, P.S. Woods, & W.L. Hughes, THE ORGANIZATION AND DUPLICATION OF CHROMOSOMES AS REVEALED BY AUTORADIOGRAPHIC STUDIES USING TRITIUM-LABELED THYMIDINEE, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 43 (1) 122-128, https://doi.org/10.1073/pnas.43.1.122 (1957).

题目5

本题的参考文献是：
Konopka RJ and Benzer S (1971) Clock mutants of Drosophila melanogaster.Proceedings of the National Academy of sciences USA68:2112-2116
题目：
1.Konopka通过对果蝇羽化节律的分析发现了黑腹果蝇生物钟基因的三种突变体，请简述：本文中测定果蝇羽化节律的方法是什么？Konopka为何要“多此一举”检测果蝇的运动节律？在后续实验研究中仍选择羽化节律作为检测对象的优势是什么？（5）
2.本研究也得到了per基因在X染色体上的大致定位。并且，做了两种实验，相互结合得到定位结果。请问这两种实验的过程和结论分别是什么？（10）
3.Konopka在文章的结尾给出结论，“观察到的三种突变如果都是点突变，那么它们影响的就是同一个功能基因”，但是本文Table1给出的实验真的能证明这个结论吗？为什么？（5）

题目6

视觉系统的模式识别

1.论文研读

Hubel & Wiesel的经典论文提出了简单细胞汇聚形成复杂细胞的皮层内部层级前馈模型（Hierarchical Model）。然而，这一基于同一功能柱内细胞空间相邻性提出的模型，在逻辑和机制上均面临过质疑。假如你是Hubel或者Wiesel，你遇到了一位极为严苛的审稿人，请你对他的审稿意见作出回应：

（1）回应质疑

请在下面两条质疑中，选择一条回应：
①有学者基于低等脊椎动物（如青蛙视神经，Lettvin et al., 1959）已具备复杂特征提取能力的事实，提出猫的外侧膝状体（LGN）中完全可能存在尚未被发现的、具有复杂特性的细小纤维。批评者指出，由于微电极阻抗和尺寸带来的“采样偏差”，实验可能漏掉了这些微小纤维；因此，复杂细胞完全可能是由这些LGN 纤维直接、平行投射到皮层形成的，而非皮层内部简单细胞的层级汇聚。
请仅利用文中的数据（提示：Text-fig. 18），论证“平行直接投射假说”的不合理性。
② 有学者质疑功能柱内简单细胞与复杂细胞相邻仅为相关证据，不足以证明你的结论。请补充设计一个当时时代（1960-1970年代）可行的活体猫实验，证明复杂细胞依赖于同柱简单细胞输入。请明确写出简要的实验思路和步骤、具体的记录与干扰位点，以及在层级模型成立的前提下你预期观察到的现象。

（2）自我修正

Text-fig. 20 模型中，复杂细胞的输出被假定为下方多个空间交错简单细胞的直接兴奋性汇聚。文中说道：“由于简单细胞的感受野是交错的，连续运动的刺激会依次激发它们，从而使高阶复杂细胞始终受到轰炸，产生持续放电。” 请用简单的信号处理近似和数学建模推理说明该假设的错误，并提出修正。

（3）从神经生物学到人工智能

人工神经网络的发展很大程度上受到了神经生物学的启发：神经元作为节点的引入，神经元之间的突触连接与神经网络不同层的节点间的边。
1）单层神经网络（图1 A）只能拟合线性关系，无法识别异或逻辑，因为异或逻辑是线性不可分的。早期单层神经网络因为无法判别异或逻辑而受到了冷落。如果你是同时代人，结合以上事实与层级前馈模型的思想，通过类比简单细胞的识别模式和复杂细胞的识别模式差异，并结合（2）中你的修正方法，定性解释为什么增加网络层数（即深度神经网络“深度”的来源）、增加激活函数能够解决线性不可分问题（图1 B）。
2）加深的层数使得神经网络能够提取所学习对象的不同层次的抽象特征（第2题将着重说明这一点），正如视觉系统不同层级的细胞所扮演的角色。请你结合课程所学知识，说明视网膜细胞、外侧膝状体神经元、视觉皮层简单细胞、视觉皮层复杂细胞各自感受野所提取的是视觉的什么层次的信息？
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图1 从单层神经网络A到深度神经网络B（以简单的全连接神经网络为例）

2.计算模拟

Hubel & Wiesel (1962)及后续工作对动物视觉系统模式识别神经机制的研究驱动了20世纪末至21世纪的人工神经网络的发展。LeCun等人提出的LeNet将层级卷积与反向传播算法结合，实现对手写数字较高准确率的识别(LeCun et al., 1998)。进入21世纪，GPU算力和大规模数据集的发展推动了深度神经网络的飞跃发展。2012年，AlexNet首次在ImageNet挑战赛中超越手工设计的模式识别算法，展示出深度神经网络在模式识别任务中的优越性(Krizhevsky et al., 2012)。
请你访问命题人搭建的网页：https://cnnsrepresentationviz-yefahljbuhpvtkdpxrs8zn.streamlit.app/，该网页内置了两个端口：
Ÿ端口1接收用鼠标输入的手写数字，使用LeNet进行分类；
Ÿ端口2接收符合ImageNet数据集图像标准的自然图像，使用AlexNet进行图像内物体类别识别。
软件可以展示输入图像经神经网络传播后，在不同层、不同通道的表示（representation）图像。越亮的区域代表该通道的表示层更多反映了原始图像对应区域的特征。
请你利用本题提供的网页端口展开探索，总结人工神经网络不同隐藏层深度及通道对输入图像做特征提取的一般规律，并与Hubel & Weisel工作中总结的真实视觉系统的提取规律进行对比。
作答指导：请附上规律总结所依据的表示热度图示例，如无过程展示则本题直接得0分。
程序说明：
1.本网页由命题人搭建，仅用于本课程期末题目。本项目可在注明作者与来源的前提下用于非商业性的教育、教学与学习用途。
2.在开发过程中，作者使用了AI 辅助工具来帮助整理Streamlit 界面、完善部署文件、排查在线部署过程中的兼容性问题。

题目7

Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier等在2012年发表的解释CRISPR系统机制的文章(Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, et al. A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity[J]. Science, 2012, 337(6096): 816-821.) 具有划时代的意义，极大推动了基因编辑技术的发展。请根据这篇文章的内容结合自己的思考回答以下问题（总分以100分计）：
1)结合示意图解释CRISPR系统的工作机制。（40’）
2)为什么CRISPR系统能够成功被工程化，成为一种通用的基因编辑工具？（40’）
3)结合《生物学概念与途径》课堂上讲授的内容，谈谈你对基础研究与技术进步之间的关系的认识（若未结合《生物学概念与途径》课程内容将酌情扣分）（20’）

题目8

题目：科学发现的"黑箱方法"——从孟德尔到Hodgkin-Huxley 的方法论传承与超越

【题目背景】

本课程通过追溯从1865 年到1965 年间生物学史上的经典发现，展现了科学家们如何在面对未知系统（"黑箱"）时，通过巧妙的实验设计和严密的逻辑推理，逐步揭示自然界的内部机制。课程中，饶毅老师多次强调孟德尔研究方法的独特性——孟德尔并非简单地进行杂交观察，而是通过数学统计与生物学实验的史无前例的结合，在完全没有前人理论指导下，独立构建了一套完整的遗传学框架。

【题目要求】

请选取课程中讨论的至少两个不同领域的科学发现案例（如孟德尔对遗传规律的探索、摩尔根对染色体学说的建立、Avery等对DNA 作为遗传物质的证明、Hodgkin 和Huxley 对动作电位离子机制的研究、Hubel 和Wiesel 对视觉信息加工的研究等），深入回答以下问题：

（1）【黑箱的识别与界定】（5分）

在每个案例中，研究者面对的核心"黑箱"是什么？这个"黑箱"的输入（可被操控的实验变量）和输出（可被观测的实验结果）分别是什么？请结合课程中讨论的具体实验设计和原始文献进行分析。

（2）【方法论的比较与反思】（8分）

比较不同案例中研究者打开"黑箱"的策略有何异同。饶毅老师在课程中曾多次强调孟德尔研究方法的特殊性——请结合这一课程重点，分析孟德尔的方法论与20 世纪中叶Hodgkin-Huxley 或Hubel-Wiesel 等研究者在方法论上的传承与差异。这些差异在多大程度上是由研究对象的本质特征（分子/细胞/系统）决定的？又在多大程度上反映了研究者个人的科学哲学和思维方式？

（3）【历史智慧的当代应用】（7分）

假设你是一名当代神经科学家，拥有光遗传学、单细胞测序、冷冻电镜等现代技术 ，但面临一个类似的"黑箱"问题——某类神经退行性疾病的电生理异常机制完全未知。请设计一个研究方案，明确说明你会如何借鉴课程中讨论的历史案例的方法论智慧来设计你的研究，同时分析现代技术可能带来的新挑战（如数据过载、多尺度整合困难等）。注意：简单的技术堆砌不得分，关键在于方法论思想的传承与创新。

【答题要求】

总字数不少于2000 字；每个问题都需要结合课程中讨论的具体案例进行分析，泛泛而谈不得分；鼓励提出独立见解，有创新的分析将获得额外加分。

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