今日《自然》：全球数百万患者，这种疾病的致病谜团有望破解
学术经纬约 3 分钟在我们的身体里，尽管每个细胞都携带同一套DNA蓝图，但身体里的细胞可以分化成不同类型，并且互相支持。这是因为细胞之间对特定基因表达的调控不同，哪些基因开启表达，哪些被关闭都可能决定了细胞的走向。
除了细胞类型本身，许多复杂的疾病风险也与基因调控有关。比如哪些人更易患炎症性肠病（IBD）？遗传变异究竟是如何通过影响基因表达来增加患病风险的？
今日，一项发表在《自然》杂志上的研究为IBD的致病机制提供了前所未有的答案。研究团队通过对421名捐赠者的近220万个单细胞进行分析，绘制了迄今为止最大规模的肠道和血液单细胞遗传调控图谱。
以往的基因表达调控研究大多采用“批量”分析，此方法会把组织中的各种细胞混在一起检测平均基因表达水平。
这种批量分析会遗漏大量重要的调控信号。当研究人员将细胞分辨率从“全组织”提升到“单细胞”时，他们发现了近30%的全新调控位点。
这些细胞类型特异的调控位点有几个鲜明特征：它们距离被调控的基因更远，更倾向位于增强子区域而非启动子区域，也很少调控距离最近的基因。
研究团队成功为超过一半已知的IBD遗传位点找到了可能的“效应基因”，其中包括74个从未被注释过的位点。更重要的是，他们不仅找到了基因，还指明了这些基因在哪些细胞类型中起作用。
图片来源：123RF
总体来看，IBD发病机制中有着两条关键信号通路。
其中之一是Notch信号通路，它在树突状细胞中的异常调控与IBD风险密切相关。树突状细胞是免疫系统的“哨兵”，负责识别病原体并激活其他免疫细胞。研究发现，MAML2和ZMIZ1这两个Notch信号调控基因的表达变异，会增加溃疡性结肠炎和克罗恩病的患病风险。当树突状细胞中的Notch信号减弱时，可能导致肠道免疫耐受被破坏，引发过度炎症反应。
另外一条通路是Wnt信号通路，它在肠道上皮细胞中扮演关键角色。肠道上皮是人体与外界环境的第一道屏障，其完整性依赖于上皮干细胞的持续更新。研究发现，RASGRP1、MYC等多个Wnt通路相关基因的表达变异会影响上皮细胞的增殖和再生能力。当这条通路受损时，肠道屏障功能下降，可能诱发或加重炎症。
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这项发现也找到了一些具备临床转化价值的靶点。研究团队发现，IBD风险位点包括ITGA4和JAK2，它们的表达调控变异都与IBD风险相关。目前，已经有针对这两个靶点的获批药物，这些药物或许能够帮助改善IBD的症状。
研究者表示，未来更大规模的单细胞研究将进一步完善这一图谱，帮助我们将更多遗传变异转化为可干预的疾病靶点。对于全球数百万IBD患者来说，这将是一个充满希望的治疗方向。
参考资料：
[1] Carl Anderson, Cell-type-resolved genetic variation shapes inflammatory bowel disease risk, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10627-z
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