中老年人的睡眠

Nature

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10524-5

中老年人生物衰老时钟睡眠图谱

摘要

优质睡眠对促进健康衰老、延长寿命至关重要。本研究提出睡眠图谱（Sleep Chart），旨在探究自我报告睡眠时长与 23 个生物衰老时钟的关联 —— 这些时钟源于体内成像、血浆蛋白质组学及代谢组学数据。研究发现，睡眠时长与九大身体系统、三类组学技术测得的生物年龄差之间呈现系统性 U 型关联；在英国生物样本库（UK Biobank，受试者年龄 37–84 岁）中，不同器官、不同性别对应的生物年龄差最低值出现在6.4–7.8 小时睡眠区间。进一步分析显示，相较于正常睡眠时长（6–8 小时），短睡眠（<6 小时）与长睡眠（>8 小时）均与大脑以外全身系统性疾病及全因死亡风险升高相关，遗传相关性与时间 - 事件（time-to-incident）生存预测结果可佐证这一点，如抑郁症、糖尿病等。此外，短睡眠与长睡眠关联晚年抑郁症的通路存在差异：衰老时钟可介导长睡眠与晚年抑郁症的关联，而短睡眠与晚年抑郁症呈更直接的关联。孟德尔随机化分析未提供疾病反向导致睡眠异常的有力证据，但也无法完全排除反向因果的可能性。本研究结果表明，睡眠时长与生物衰老时钟存在跨器官、多组学层面的 U 型关联，为优化睡眠、促进健康衰老、降低疾病风险、延长寿命提供了理论依据。

正文

睡眠是一个基本的生物过程，对身体恢复、认知功能和整体健康至关重要。越来越多的证据强调了其与衰老、疾病易感性和长寿的关联。睡眠不足和睡眠过多均与一系列广泛的负面健康结局相关，包括心血管代谢疾病、认知能力下降以及精神疾病，例如晚年抑郁（late-life depression, LLD）。重要的是，睡眠很可能是可调节的，这使其成为促进健康老龄化和减轻整个生命周期中年龄相关疾病负担的一个潜在干预靶点。

与此同时，衰老研究领域因成像与多组学数据驱动的生物衰老时钟技术发展而取得快速进展，如磁共振成像生物年龄（MRIBAG）、血浆蛋白质组学生物年龄（ProtBAG）及代谢组学生物年龄（MetBAG）。这些时钟旨在量化个体生物年龄，突破日历年龄的局限，实现对衰老的精细化解析。基于这些时钟的器官特异性生物年龄差（biological age gaps，BAGs），可作为直观、个性化的生物标志物，用于量化生物衰老程度，且对疾病发病、认知水平及死亡风险具有良好预测价值。这种多器官、多组学衰老时钟框架，为系统性、个体化模拟人类衰老与疾病提供了新途径。

先前的研究已经证明了睡眠时长与几种基于表型的衰老时钟之间存在非线性的U型关系¹⁵⁻¹⁸，表明短睡眠（例如，<6小时）和长睡眠（例如，>8小时）都可能加速神经生物衰老。然而，目前尚不清楚这种关系是否能推广到大脑以外的身体系统（即多器官）¹⁶⁻¹⁹和组学层面（即多组学），以及这种关系在男性和女性个体中是否相似。这提出了以下问题：在大脑以外的器官和组织的结构、功能和分子衰老特征中是否会出现类似的U型模式，以及观察到的U型关联和经验推导出的BAG-睡眠关系中的样本最小值在不同性别和器官系统间是否一致。为了解决这些空白，我们使用了大规模人群生物样本库，整合了个体层面和总结层面的数据，并通过MULTI联盟¹⁶,¹⁹（方法和补充表1）进行整合，以全面描绘睡眠时长如何与跨多个系统的生物衰老相关联，并阐明睡眠紊乱可能驱动年龄相关疾病和死亡率的途径。我们的分析聚焦于UK Biobank (UKBB) 通过问卷获得的睡眠时长（字段ID：1160）。自我报告测量不如体动记录仪或多导睡眠图客观，它们捕捉了睡眠生物学中不同但互补的方面，且不同模式之间仅存在中度相关性²⁰。大样本量（约500,000人）使得能够使用广义加性模型（GAM；方法）稳健地识别非线性关联。

本研究解决了几个科学和临床问题。首先，我们检查了睡眠时长与源自多组学数据的23个多器官BAG之间的非线性、U型关联（图1），且未对关联形状做任何先验假设。我们利用活体成像标记物（扩展数据图1）和循环分子表型（包括血浆蛋白质组学和代谢组学，扩展数据图2和3）进一步证实了这种模式。其次，我们评估了异常睡眠时长模式（即短或长睡眠时长）是否与全因死亡率及大脑以外的全身性疾病终点（DE）存在不利关联（图2和3）。第三，我们检查了短和长睡眠时长是否通过不同的中介途径与两种不同的LLD亚型³相关联（图4）。最后，我们研究了睡眠障碍是作为疾病（或遗传易感性）的可改变危险因素、是疾病负担的后果、还是反映了潜在的双向关系（图4，扩展数据图4和补充说明4）。所有结果、代码和汇总统计信息均通过SleepChart门户网站（https://labs-laboratory.com/sleepchart）公开提供。

23 个生物衰老时钟

使用UKBB数据和GAM，我们评估了睡眠时长与23个多器官、多组学BAG之间的非线性U型关系（P < 0.05 / 23；图1）。我们使用平滑项的有效自由度（e.d.f.）——曲线复杂性的一个度量标准，来量化睡眠-BAG关系中的非线性（方法）。

我们确认23个BAG中有9个表现出统计上显著的非线性关联（P < 0.05 / 23）。在11个ProtBAG中，大脑ProtBAG显示出与睡眠时长最强的U型关联（e.d.f. = 3.61，P₁ < 1×10⁻²⁰）。在人群平均水平上，女性个体的大脑ProtBAG值显著高于男性个体（P₂ < 1×10⁻²⁰）。性别与睡眠时长之间的交互作用接近名义显著性（P₃ = 0.06），表明存在性别特异性关联的潜在趋势。接下来，我们基于平滑样条曲线的峰值估计了大脑ProtBAG的BAG-睡眠曲线的样本最小值，确定女性为7.82小时，男性为7.70小时。在肺（e.d.f. = 3.21，P₁ = 1.09×10⁻⁴）、肝（e.d.f. = 3.13，P₁ = 1.36×10⁻³）、免疫（e.d.f. = 3.47，P₁ = 1.78×10⁻⁵）和皮肤（e.d.f. = 3.21，P₁ = 3.12×10⁻⁶）的ProtBAG中也观察到了类似的U型关系。在5个MetBAG中，内分泌MetBAG显示出显著的U型关系（e.d.f. = 1.04，P₁ = 3.97×10⁻⁵），且男性和女性个体之间的人群平均值存在差异（P₂ < 1×10⁻²⁰，P₃ = 5.72×10⁻⁷），估计的样本最小值女性为6.67小时，男性为6.06小时。最后，在7个MRIBAG中，大脑MRIBAG显示出最显著的U型关系（e.d.f. = 1.94，P₁ = 3.85×10⁻⁷），且男性和女性个体之间的人群平均值存在差异（P₂ < 1×10⁻²⁰，P₃ = 0.84）。最佳睡眠时间女性为6.48小时，男性为6.42小时。在脂肪（e.d.f. = 1.93，P₁ = 2.84×10⁻⁴）和胰腺（e.d.f. = 1.95，P₁ = 9.95×10⁻⁶）的MRIBAG中也观察到了显著信号。详细统计数据，包括P值、样本量、选择的分布族和e.d.f.，见补充表2和补充数据1。

进行了几项敏感性分析。补充图1展示了每个BAG最佳模型的分位数-分位数图和残差与拟合值图。补充图2-16和补充表3展示了一套完整的分析，以检验U型模式的稳健性，包括在两个独立数据集²¹,²²中对U型关系的潜在复制，尽管其样本量（n= 385 和 573）小得多，且人群比UKBB年老得多。我们还在720个器官特异性成像衍生表型（IDP；扩展数据图1）、342个器官富集的血浆蛋白（扩展数据图2和补充图17）以及107个器官相关的血浆代谢物（方法，扩展数据图3和补充数据2-4）中观察到了睡眠时长与这些指标之间的U型模式。关于这些结果及其在睡眠相关假说中的含义的详细讨论见补充说明1。

总体而言，在九个显著的蛋白质组学、代谢组学和基于MRI的BAG中，女性睡眠时长的样本最小值范围为6.5至7.8小时，男性为6.4至7.7小时。鉴于在影像和分子水平的广泛生物标志物中都观察到了强有力的U型关系证据，我们将睡眠时长分为短睡眠（<6小时）、长睡眠（>8小时）和正常睡眠（6-8小时）三类，用于所有下游分析。尽管我们的定义是由观察到的样本最小值范围数据驱动的，但需要注意的是，正常睡眠的定义因研究而异，并且通常与文化及环境因素相关。

全身系统性疾病与全因死亡

在英国生物样本库（UKBB）中，我们的全基因组关联研究（GWAS；方法）鉴定出8个与异常睡眠时长模式相关的遗传位点（P < 5 × 10⁻⁸）（图2a）。3q29位点（首要先导单核苷酸多态性：rs34382732）与短时睡眠相关，而长时睡眠则与多个位点关联，凸显了短时和长时睡眠模式之间潜在的遗传异质性。我们使用FUMA（补充说明2）定义的首要先导SNP来标示这些基因组位点，并考虑了连锁不平衡；基因组位点列于补充表4。曼哈顿图、分位数-分位数图以及连锁不平衡评分回归（LDSC）截距见补充图18。随后，我们进行了基因-属性分析，利用基因型-组织表达计划（GTEx）第8版提供的54种人体组织的基因表达数据，评估与短时和长时睡眠时长相关的遗传信号的组织特异性表达模式。值得注意的是，仅短时睡眠时长在多个脑区（包括小脑、尾状核和海马体）显示出显著富集（错误发现率校正后P < 0.05）（图2b），而长时睡眠时长则未呈现此特征。

鉴于我们的全基因组关联研究（GWAS）尽管样本量较大（n > 300,000），但鉴定出的基因组位点数量相对较少，我们推测睡眠时长与脑年龄差距（BAG）之间的U型关联主要由环境因素驱动且具有可修饰性。因此，我们假设，在检验我们先前研究中所推导的BAG多基因风险评分时，在BAG层面观察到的这种U型模式将被拉平并减弱。我们的结果支持了这一假设（扩展数据图4）。值得注意的是，内分泌MetBAG呈现出J型关联，即报告较短睡眠时长的个体具有更高的遗传风险，而代谢MetBAG则表现出线性关系。此外，遗传相关性分析揭示，仅在短时睡眠时长与内分泌MetBAG之间，以及长时睡眠时长与胰腺MRIBAG之间存在显著正相关（P < 0.05/23）（补充表5）。这些发现表明，虽然大多数睡眠与BAG之间的关系并非由遗传介导，但某些器官系统，特别是内分泌和代谢通路，可能与睡眠时长共享部分遗传基础。

利用来自英国生物样本库（UKBB）全基因组关联研究（GWAS）以及FinnGen和精神疾病基因组学联盟（PGC）的527个疾病终点（DEs）的汇总级数据，遗传相关性分析揭示了异常睡眠时长与跨多个器官系统的全身性疾病之间存在153项正相关（P < 0.05/527），其中以短时睡眠时长为主导（图2c）。对于短时睡眠时长，我们观察到其与以下疾病的稳健相关性：心血管疾病，包括缺血性心脏病（遗传相关性 = 0.19 ± 0.04，P = 2.52 × 10⁻⁶）、心力衰竭（遗传相关性 = 0.31 ± 0.06，P = 5.80 × 10⁻⁶）和冠状动脉粥样硬化（遗传相关性 = 0.18 ± 0.04，P = 1.51 × 10⁻⁵）；代谢性疾病，如2型糖尿病（遗传相关性 = 0.18 ± 0.04，P = 5.33 × 10⁻⁵）和需胰岛素治疗的糖尿病（遗传相关性 = 0.17 ± 0.04，P = 4.45 × 10⁻⁵）；以及肌肉骨骼疾病，如下背痛（遗传相关性 = 0.40 ± 0.06，P = 1.13 × 10⁻¹²）、骨关节炎（遗传相关性 = 0.19 ± 0.05，P = 7.07 × 10⁻⁵）和软组织疾病（遗传相关性 = 0.50 ± 0.06，P = 2.04 × 10⁻¹⁶）。神经系统和精神疾病关联包括偏头痛（遗传相关性 = 0.25 ± 0.06，P = 1.91 × 10⁻⁵）、抑郁症（遗传相关性 = 0.37 ± 0.04，P = 1.57 × 10⁻¹⁸）、焦虑症（遗传相关性 = 0.32 ± 0.06，P = 1.83 × 10⁻⁷）、物质使用障碍（遗传相关性 = 0.37 ± 0.05，P = 3.73 × 10⁻¹⁵）和自杀倾向（遗传相关性 = 0.34 ± 0.06，P = 4.28 × 10⁻⁸），表明中枢神经系统广泛受累。肺部及感染性疾病，如哮喘（遗传相关性 = 0.22 ± 0.05，P = 2.50 × 10⁻⁵）、支气管炎（遗传相关性 = 0.42 ± 0.12，P = 5.00 × 10⁻⁴）和慢性阻塞性肺疾病（遗传相关性 = 0.28 ± 0.05，P = 2.74 × 10⁻⁷），也呈现遗传相关性，胃肠道和肝脏疾病亦然，包括反流（遗传相关性 = 0.34 ± 0.06，P = 6.09 × 10⁻⁸）、憩室病（遗传相关性 = 0.23 ± 0.04，P = 1.14 × 10⁻⁶）和肠易激综合征（遗传相关性 = 0.32 ± 0.09，P = 3.00 × 10⁻⁴）。相比之下，长时睡眠时长显示出更集中的遗传相关特征，主要涉及脑相关表型，如重性抑郁障碍（遗传相关性 = 0.29 ± 0.04，P = 2.57 × 10⁻¹¹）、精神分裂症（遗传相关性 = 0.28 ± 0.03，P = 3.47 × 10⁻¹⁶）、双相情感障碍（遗传相关性 = 0.21 ± 0.03，P = 1.09 × 10⁻⁷）、酒精依赖（遗传相关性 = 0.23 ± 0.05，P = 3.26 × 10⁻⁵）、注意缺陷多动障碍（遗传相关性 = 0.28 ± 0.04，P = 2.24 × 10⁻¹²）和偏头痛（遗传相关性 = 0.28 ± 0.07，P = 7.09 × 10⁻⁵），提示潜在的代偿性或间接性神经精神机制（图4中进一步阐明）。补充数据5a呈现了遗传相关性分析的详细统计量。

综上所述，这些发现支持短时和长时睡眠时长具有不同的遗传架构（图2a）。虽然两者均显示出与多种全身性疾病的遗传相关性，但短时睡眠时长表现出更广泛的系统性关联，而长时睡眠时长则更特异性地与脑相关特征关联（图2c）。关于我们的全基因组关联研究（GWAS）及遗传相关性与此前研究的比较讨论，见补充说明3、补充图19–21以及补充数据5b、5c。

基于ICD编码的临床诊断，并呼应遗传相关性结果，我们进一步评估了英国生物样本库（UKBB）中异常睡眠时长模式与未来疾病终点（DEs）发病及全因死亡率之间的关系（方法）。在针对病例数不少于50例的终点进行多重比较校正后（P < 0.05/726），我们确定了睡眠时长模式（短时和长时）与疾病终点之间的153项显著关联（图3a），其中与短时睡眠相关的关联占显著优势（1.20 < 风险比 < 6.69）。这些发现跨越多个器官系统，支持了睡眠紊乱的系统性和直接关联性。在脑相关疾病中，短时睡眠与抑郁发作（ICD编码：F329）、焦虑障碍（F419）和原发性失眠（G473）显著相关，强化了睡眠与心理健康之间已确立的联系。在代谢领域，我们观察到其与肥胖（E669）、2型糖尿病（E119）和高脂血症（E780）的关联，这与先前短时睡眠扰乱代谢稳态的证据一致。心血管结局如原发性高血压（I10）、缺血性心脏病（I209, I252）和心律失常（I471, I440）也呈现富集，提示短时睡眠个体心血管风险增高。肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病（J449）和哮喘（J459），与短时和长时睡眠均相关，但与短时睡眠的关联更强。最后，一组消化系统疾病，包括胃炎和十二指肠炎（K297）、胃食管反流病（K219）及功能性肠道疾病（K590），被长时和短时睡眠时长显著预测。这些发现强调了睡眠不足和睡眠过长的广泛生物学关联，突显了短时和长时睡眠时长与系统性DEs相关的不同机制通路（图4中进一步阐明）。我们还根据美国国家睡眠基金会建议的7–9小时为正常睡眠时长进行了敏感性分析（补充图22）。

在全因死亡率方面，我们发现短时睡眠（风险比 = 1.50，95%置信区间 = 1.44–1.55，P < 1 × 10⁻²⁰）和长时睡眠（风险比 = 1.40，95%置信区间 = 1.36–1.44，P < 1 × 10⁻²⁰）模式均与任何原因导致的死亡风险增加呈正相关（图3b）。补充数据6呈现了所有生存分析的详细统计量。补充说明4、补充数据7和扩展数据图5呈现了利用TriNetX数据集，检验图3a中确定的两种睡眠障碍（失眠和嗜睡）与疾病终点及全因死亡率之间关联的结果。

从衰老时钟到晚年抑郁症

鉴于在我们的遗传相关性分析（图3a）和生存分析（图3b）中，短时睡眠时长比长时睡眠时长显示出更多与全身性疾病终点（DEs）的显著关联，我们推测长时睡眠可能通过更复杂或间接的通路与疾病风险相关联，可能作为潜在健康状况的标志物，或反映中介性、代偿性的生理反应，而非作为直接的风险因素（方法）。

为在英国生物样本库（UKBB）中评估这一假设，我们进行了结构方程建模，以睡眠时长模式（短时或长时）作为暴露因素，以7种MRIBAG作为中介变量，以两种MRI衍生的晚年抑郁症（LLD）亚型（LLD1和LLD2）作为结局变量。我们选择LLD作为结局，是因为它与睡眠紊乱（图2和图3）及衰老密切相关，使其成为探索潜在中介通路的理想模型。在短时睡眠与以皮层下脑体积保留为特征的LLD1之间的关联通路中，我们观察到跨6个器官系统的强直接效应（c2范围为−0.33至−0.24）（c1、c2和a1系数的定义见方法）。在中介变量中，仅脂肪MRIBAG显示出显著的间接效应（a1 = 0.44 ± 0.13，c1 = −0.05 ± 0.005），提示脂肪衰老在介导这一关系中具有特定作用。相比之下，对于长时睡眠，其与LLD1的关联主要通过器官特异性MRIBAG介导，特别是脑（a1 = 0.54 ± 0.08，c1 = −0.11 ± 0.002）和脂肪（a1 = 0.61 ± 0.09，c1 = −0.04 ± 0.005）通路。值得注意的是，脑MRIBAG单独通过中介作用占总效应的62%，其次为脂肪和肝脏MRIBAG（24%），凸显了长时睡眠与LLD之间更为间接且由器官介导的联系。在以LLD中弥漫性皮层萎缩模式为特征的LLD2中也观察到类似模式（图4）。中介分析的所有统计量见补充数据8。

我们的中介分析基于数据收集的时间顺序（睡眠数据在基线时记录，而脑MRI在随访期间进行），将睡眠时长视为潜在的可修饰风险因素（而非用于因果推断）。如补充表6所述，我们通过交替指定脑MRIBAG和LLD1/2作为中介变量和结局变量进行了敏感性分析。然而，由于数据时间排序的局限性，我们无法完全排除睡眠紊乱由潜在疾病负担所致的可能性。为检验这种反向因果关系，我们使用5种不同的估计量进行了孟德尔随机化分析（补充说明5和补充数据9），从FinnGen和PGC数据中的525个DEs到2个二元睡眠性状。这些分析不支持疾病对睡眠紊乱存在广泛的因果效应，从而强化了将睡眠紊乱视为潜在风险因素的解释。尽管如此，我们承认存在双向效应的可能性。例如，既往一项研究发现重性抑郁障碍（MDD）与失眠之间存在双向因果关系，但与睡眠时长之间则无。此外，一些先前研究将睡眠时长作为连续性状使用线性孟德尔随机化建模，这无法捕捉分数多项式孟德尔随机化等方法可处理的潜在非线性关系。为对此进一步探究，我们对孟德尔随机化结果中与抑郁相关的终点进行了额外的敏感性分析。具体而言，FinnGen中的抑郁症（F5-DEPRESSION-DYSTHYMIA；病例数48,222）与长时睡眠时长无因果关联（P > 0.05）。敏感性分析结果见扩展数据图6和图7，包括每个SNP的F统计量、基于MR-Egger的水平多效性和异质性检验，以及来自MR-PRESSO和分数多项式孟德尔随机化的水平多效性检验。

讨论

在此，我们揭示了睡眠时长与跨器官系统及跨组学层次的生物衰老之间存在稳健的系统性U型关联。通过利用多模态整合联盟（MULTI Consortium）的大规模多模态数据，我们证实了短时（<6小时）和长时（>8小时）睡眠时长均与七个器官系统和三种组学类型的生物衰老负荷升高相关。重要的是，我们的发现拓展了先前基于表型的衰老时钟研究，表明这种非线性的睡眠-衰老关系在全身具有普遍性，不仅体现在结构和功能影像特征中，也体现在分子水平上。据我们所知，这是首个揭示睡眠时长与多器官、多组学衰老时钟之间存在广泛一致性，并将这些特征与全身性疾病结局和死亡风险联系起来的研究。我们的结果强调了睡眠紊乱的系统性生物学不良关联，并提供了一个令人信服的框架，促使人们更有针对性地、更审慎地关注睡眠障碍，将其视为新出现健康问题的潜在信号，以及追求健康衰老、降低疾病风险和延长寿命的协同因素。

U型模式

本研究的一个关键贡献在于，识别出睡眠时长与跨不同器官、组织和组学数据类型的器官特异性生物衰老时钟之间存在一致的U型关联。在分子水平上，我们观察到短时和长时睡眠时长均与肺、脑、肝、免疫和皮肤蛋白质组脑年龄差距（ProtBAG）的加速相关，提示这些系统中衰老的蛋白质组学特征对睡眠紊乱尤为敏感。这些发现支持了睡眠对免疫-炎症过程、代谢解毒和神经退行性通路的系统性影响。值得注意的是，内分泌代谢脑年龄差距（MetBAG）也呈现出U型模式，突显了睡眠失衡可能通过激素稳态和葡萄糖代谢失调所致的代谢代价。在影像水平上，脑MRIBAG、脂肪MRIBAG和胰腺MRIBAG中的U型模式进一步强化了中枢和外周器官在睡眠失衡状态下均经历结构和功能改变的观点。

除总体U型模式外，我们的结果还揭示了睡眠时长与BAG关系中样本特异性BAG最小值在器官和组学层面的变异性。虽然总体样本特异性最小值集中在6至8小时之间，与既往流行病学建议一致，但精确的拐点在不同组织和组学类型之间存在差异。例如，脑ProtBAG在约7.7小时睡眠时显示最低衰老负荷，而脑MRIBAG的拐点则接近6.5小时。这些发现提示，脑的分子衰老可能需要比其结构衰老更长的恢复性睡眠，这可能反映了蛋白质组学表型与影像表型在捕捉睡眠相关损伤或恢复力方面具有不同的时间尺度和机制。另一种可能是，这源于反向因果关系，即较长睡眠反映而非导致脑衰老，从而将U型曲线的右侧向上拉升，使得脑MRIBAG的表观样本BAG最小值显得更短（例如6.5小时）。此外，UKBB的MRI亚人群过度代表了更健康、受教育程度更高的参与者；这可能减弱或扭曲所观察到的U型曲线右肢，且独立于反向因果关系。相比之下，蛋白质组学和代谢组学BAG来源于更广泛、可能更具代表性、涵盖更宽健康状态的样本，这或许可以部分解释其关联为何更强或更对称。总而言之，不同器官特异性时钟之间样本特异性BAG最小值的差异，可能反映了各器官系统异质性的生理需求和恢复过程。脑等器官可能对睡眠剥夺和昼夜节律紊乱更为敏感，而外周器官（如肝和胰腺）可能表现出延迟或代偿性反应，从而导致不同的睡眠-衰老最优区间。

此外，睡眠与生物衰老之间的关系呈现出明显的性别差异。多个器官显示出显著的BAG差异、BAG与性别的交互作用，以及睡眠时间的群体均值和样本最小值在性别间的分化。例如，在性别之间，男性个体的脑MRIBAG更高，而女性个体的脑ProtBAG更高。这种差异可能反映了这些时钟所表征的生物学层面不同。脑MRIBAG由宏观结构MRI特征（如局部脑体积）驱动，这些特征受终生神经发育轨迹、激素及性别差异因素的影响，而这些因素已被反复证实与脑衰老和神经退行性变的性别差异相关。相比之下，脑ProtBAG来源于循环中的脑富集蛋白，这些蛋白可能对系统性炎症/免疫信号、内分泌调控、血脑屏障通透性，以及影响血浆中脑相关蛋白释放、转运或清除的胶质细胞和血管相关过程更为敏感。这些差异可能反映了性别特异性的激素调控、免疫应答、活动模式或代谢需求，以及女性个体面临的社会不利因素，这些因素可能与睡眠如何调节跨器官系统的衰老轨迹有关——这一概念得到了日益增多的关于性别特异性睡眠生理学和衰老生物学的文献支持。

综上所述，这些结果揭示，睡眠时长偏离样本特异性BAG最小值不仅与脑相关，还涉及对心脏代谢和免疫调节至关重要的外周组织及系统，凸显了睡眠紊乱所带来的多器官生物学负荷。

分子与影像因素

我们的研究结果提供了来自影像学、蛋白质组学和代谢组学的汇聚性证据，支持睡眠时长在多个器官系统和分子领域发挥非线性效应的假说。这些模式反映了睡眠生理学的系统性本质，并与既往研究一致，表明睡眠剥夺和睡眠过长均与跨多种生物学通路的不良结局相关。

在影像水平上，睡眠时长与器官特异性影像衍生表型（IDP）之间的U型关联——特别是在脑、脂肪组织和胰腺中——呼应了先前将短时和长时睡眠均与脑结构改变和代谢失调联系起来的研究发现。例如，既往神经影像学研究表明，海马萎缩与睡眠不足和睡眠过多均相关，可能反映了由昼夜节律失调、胶质淋巴系统清除功能受损或炎症负荷所触发的神经毒性或神经退行性过程。同样，脂肪组织功能障碍和胰腺异常是胰岛素抵抗和肥胖等心脏代谢疾病的基础，而这两种情况均与睡眠时长处于极端水平相关。

在分子水平上，器官富集血浆蛋白中观察到的U型关系与若干既定的睡眠调控生物学假说相符。例如，参与中性粒细胞趋化、补体激活和白细胞信号传导的免疫富集蛋白在睡眠欠佳的个体中显著改变。这支持了免疫激活假说，即睡眠紊乱导致或反映了系统性炎症，进而损害组织修复、神经发生和代谢稳态。同样，参与凝血和先天防御通路的肝脏富集蛋白强化了肝-睡眠轴，即睡眠紊乱可导致肝脏应激、氧化损伤和脂质代谢改变。与这些蛋白质组学发现相辅相成的是，代谢组学结果揭示了参与脂肪酸代谢、酮体合成和氨基酸分解代谢的代谢物发生了改变。例如，所观察到的与神经递质转运和突触重塑相关的通路富集，如酪氨酸代谢和Na⁺/Cl⁻依赖性转运体活性，支持了神经化学可塑性假说，提示睡眠通过精细调节对神经信号传导至关重要的分子和离子梯度来调控中枢神经系统功能。

综上所述，我们的多层次研究结果强化了这样一个概念：睡眠时长不仅是一个行为或神经变量，更是一个深度嵌入的系统性调节因素。来自结构-功能影像和循环生物分子的证据共同支持睡眠在维持器官完整性、代谢平衡和免疫稳态中的作用。这些结果进一步强化了睡眠作为一个具有深远分子和生理学意义的重要过程。

健康不良影响的证据

我们的整合遗传学和生存分析一致表明，紊乱的睡眠时长模式——无论是短时还是长时——均与广泛的全身性疾病终点（DEs）及死亡风险增加稳健相关。遗传相关性分析揭示了异常睡眠时长模式与跨心血管、代谢、肌肉骨骼、精神、神经、肺和胃肠系统的150余种DEs之间存在显著正相关，其中短时睡眠时长表现出尤为广泛的影响。这些模式在我们的纵向生存分析中得到了呼应，短时和长时睡眠时长均与多种疾病谱系和全因死亡率的升高风险显著相关。重要的是，遗传学和临床证据共同提示，短时和长时睡眠时长可能通过不同的生物学通路导致疾病：短时睡眠时长似乎对多个器官系统产生更直接的影响，可能反映了生理应激加剧和系统性失调；而长时睡眠时长则显示出与神经精神和脑相关表型更为集中的关联，可能反映了代偿机制或潜在的隐匿性病理。这些发现强化了睡眠作为健康和衰老管理中潜在可修饰风险因素的作用，并凸显了针对睡眠紊乱制定机制导向型策略的必要性，正如我们在后文中所进一步阐述的。

晚年抑郁症中的机制

虽然重性抑郁障碍（MDD）一直被视为以脑为中心的疾病，但我们的研究结果提示了一个更为精细的框架：短时和长时睡眠时长通过涉及多个器官系统的不同机制通路与晚年抑郁症（LLD）易感性相关联。值得注意的是，短时睡眠时长似乎对LLD产生更直接的效应。这种模式可能反映了与睡眠剥夺相关的急性生理应激源，包括交感神经活动增强、免疫失调和下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，这些均可独立于脑萎缩而与情绪调节相关联。这些发现与先前将短时睡眠与系统性炎症、代谢负荷和情绪失调联系起来的研究一致，指向一条快速作用的、由身体到脑的通路。

相比之下，长时睡眠时长似乎主要通过间接通路与LLD相关，特别是通过脑和脂肪组织的加速衰老。脑和脂肪MRIBAG所观察到的强中介效应表明，长时睡眠本身可能并非直接的风险因素，而是潜在生理代偿或亚临床疾病过程的标志物，可能包括神经退行性变、能量失衡或免疫耗竭，这些过程逐渐削弱心理健康韧性。这一发现也与莫什费格的小说《我的休息与放松之年》中的文化意象相呼应，书中一位未具名的叙述者有条不紊地增加处方药用量以实现长达一年的睡眠，以逃避她的悲伤和世界。此类模式支持了新兴观点，即长时睡眠是对潜在疾病的一种复杂的、有时是适应不良的反应，而非简单的行为选择。脑及其他身体衰老时钟显著的中介作用尤为引人注目，表明中枢和系统性衰老可能共同驱动长时睡眠个体的情绪易感性。这种更广泛的多器官参与提示，晚年抑郁症可能源于分布式的生理性衰老，其中脂肪、肝脏或心血管系统等组织的系统性衰退促成或加剧了神经易感性。这与近期将代谢功能障碍、系统性炎症和神经可塑性缺陷整合为抑郁表型共同驱动因素的多维度抑郁模型一致。

重要的是，我们使用孟德尔随机化（MR）部分排除了反向因果关系的可能性，即睡眠紊乱可能由疾病负担所致。虽然既往一项研究报告了长时睡眠时长与MDD之间的双向关系，但其分析依赖于宽松的P值阈值（P < 1 × 10⁻⁵）来选择工具变量，这可能导致弱工具变量偏倚。我们尝试使用与参考文献45所述相同的PGC暴露GWAS（45,396例病例，剔除UKBB样本），采用全基因组P值阈值（P < 5 × 10⁻⁸）来复现其发现。经连锁不平衡（LD）聚类后，未保留任何独立的全基因组显著性工具变量。为进一步探究此问题，我们下载了FinnGen最新的MDD GWAS（59,333例病例）。总体而言，尽管逆方差加权（IVW；P = 0.003）估计量提示遗传易感性具有正向因果效应，但显著的MR-Egger截距（P = 0.047）、MR-PRESSO全局多效性（P = 0.002）和高异质性（P = 0.0009）表明存在多效性诱导的偏倚。对多效性有认知的方法显示效应减弱，且对多效性假设（平衡多效性与方向性多效性）敏感，包括MR-Egger呈零/负效应（P = 0.24）、MRMix呈近零效应（P = 0.41）以及MR-RAPS呈名义上阳性（P = 0.019）。因此，尽管具有提示性，但MDD与长时睡眠时长之间因果联系的证据仍不确定，应谨慎解读（扩展数据图7）。

综上所述，这些发现凸显了：短时睡眠可能通过直接的神经免疫和神经内分泌扰动急性影响情绪，而长时睡眠则可能反映一条由器官介导的通路，将慢性亚临床衰老过程与最终的神经精神功能衰退联系起来。这一区别强化了制定个体化睡眠干预措施的必要性，并强调了应将晚年抑郁症视为衰老的系统性表现，而非仅仅是脑部表现。

局限性

若干局限性值得考量。首先，尽管我们的研究结果揭示了睡眠时长与多种表型之间的U型关联，但这些模式需要在独立队列中进行外部验证，理想情况下应达到与英国生物样本库（UKBB）相当的规模。其次，依赖基于问卷的自我报告睡眠时长测量可能引入回忆偏倚或错误分类；未来研究需纳入多导睡眠图等客观测量手段，以更好地理解潜在机制。第三，本研究的横断面设计限制了我们确定因果关系或效应方向的能力；尽管我们当前的分析将睡眠紊乱视为可修饰的风险因素，但仍需纵向随访来阐明睡眠紊乱究竟是可修饰的风险因素，还是疾病负担的后果。此外，蛋白质组学和代谢组学信号会随时间、疾病、用药和饮食而波动，因此单次快照可能对生物学状态产生错误分类。纵向采样可能产生更可靠的估计，并将瞬时噪声与持久的、与风险相关的生物学信号区分开来。第四，我们的分析仅限于主要具有欧洲血统的个体，这限制了其普遍适用性。需要在种族更多样化、代表性不足的人群中开展研究，以确保更广泛的适用性。第五，尽管调整了大量协变量，但仍不能完全排除残余混杂和反向因果关系的可能性，特别是对于作为亚临床疾病标志物的长时睡眠而言。此外，昼夜节律失调和睡眠碎片化未被直接评估，这可能影响所观察到的睡眠时长与器官特异性生物衰老之间的关联。第六，未来研究需要将睡眠图谱扩展至整个生命周期，以更好地捕捉成年期之后睡眠时长的动态模式。

在线内容

所有方法、附加参考文献、Nature Portfolio报告摘要、源数据、扩展数据、补充信息、致谢、同行评审信息；作者贡献和利益冲突的详细信息；以及数据和代码可用性声明，均可访问https://doi.org/10.1038/s41586-026-10524-5获取。

图表注释汇总

图1：睡眠结构描绘了睡眠时长与生物衰老时钟之间的U型模式。睡眠时长（x轴）与跨越17个器官和3种组学类型的23个BAG中的9个（y轴；单位是基于选定分布的标准化年）表现出非线性的U型关系：11个用于血浆蛋白质组学的ProtBAG，5个用于血浆代谢组学的MetBAG，以及7个用于活体MRI数据的MRIBAG。对于每个BAG，我们拟合了带有三次回归样条的GAM，以评估睡眠时长与BAG之间的关联，并按性别和性别-睡眠交互项进行分层。实线曲线描绘了估计的BAG，而阴影带代表95%置信区间。显著的信号（双侧P < 0.05 / 23）用星号标出。睡眠时长的样本特异性BAG最小值（以小时为单位）分别显示为男性和女性个体。每个睡眠-BAG关联的样本量见补充表2。右下角的图片来自NIAID视觉与医学艺术部。

图2：与正常睡眠时长相比，异常睡眠时长模式的系统性景观的遗传证据。 a，与正常睡眠时长（6-8小时）相比，与短睡眠时长（4-6小时）和长睡眠时长（8-10小时）相关的最前端SNP、最近基因和细胞遗传学区域，使用全基因组显著性阈值（双侧P < 5×10⁻⁸）鉴定的显著基因组位点。b，MAGMA基因特性分析，针对54个GTEx v.8组织的组织特异性表达。统计学显著性使用FDR校正的P值（< 0.05）确定。acc.，伏隔核；ecto.，宫颈外组织；endo.，宫颈内组织；exp.，暴露的；GE，胃食管；oesoph.，食管。c，基于LDSC的遗传相关性估计，比较两种异常睡眠时长模式与来自FinnGen和PGC的527个DEs（双侧P < 0.05 / 527）。误差线代表LDSC遗传相关性(r_g）估计的标准误。提供了一个交互式网页（https://labs-laboratory.com/sleepchart/sleep_gc.html）以方便可视化。FinnGen和PGC DEs的样本量见补充表7。CPAP，持续气道正压通气；T2D，2型糖尿病。b和c中的图表使用了来自Noun Project和NIAID视觉与医学艺术部的图像。

图3：与正常睡眠时长相比，异常睡眠时长模式全身性受累的临床证据。 a，以正常睡眠时长6-8小时为参照，我们将睡眠时长模式作为分类变量（短睡眠为4-6小时；长睡眠为8-10小时）来估计其与726个由ICD-10代码定义的无并发症DEs（限于病例数超过50的疾病）的关联。在对多重比较应用Bonferroni校正后（双侧P < 0.05 / 726），我们突出了显著的关联，并注释了跨多个器官系统的代表性全身性疾病。IHD，缺血性心脏病。b，短和长睡眠时长与更高的全因死亡风险相关。提供了一个交互式网页（https://labs-laboratory.com/sleepchart/sleep_cox.html）以方便可视化。误差线代表风险比（HR）估计的95%置信区间，HR由中心形状表示。a中的图表使用了来自Noun Project和NIAID视觉与医学艺术部的图像。

图4：七个MRIBAG介导了睡眠时长紊乱对两种LLD亚型的影响。我们测试了7个MRIBAG是否介导了异常睡眠时长对两种人工智能衍生的LLD亚型（LLD1和LLD2）的影响。参与者被分为短睡眠（4-6小时）、正常睡眠（6-8小时，作为参照）和长睡眠（8-10小时）睡眠类别：睡眠时长 → MRIBAG → LLD1/2。对于每种LLD亚型和每个对比（短睡眠 vs. 正常睡眠，长睡眠 vs. 正常睡眠），我们使用R语言中的lavaan包拟合了结构方程模型。该模型包括从二分类编码的睡眠类别到LLD亚型的直接路径（以暖色实线表示），以及通过MRIBAG介导的间接路径（以冷色虚线表示）。仅显示了统计上显著的通路（双侧P < 0.05 / 7）以及估计的路径系数。所有模型均根据相关协变量进行了调整，包括年龄、性别、体重指数以及收缩压和舒张压等。标准化估计值是通过1000次非参数自助重抽样获得的。a，短睡眠时长 → MRIBAG → LLD1的中介模型。b，长睡眠时长 → MRIBAG → LLD1的中介模型。c，短睡眠时长 → MRIBAG → LLD2的中介模型。d，长睡眠时长 → MRIBAG → LLD2的中介模型。我们的主要分析基于数据收集的时间顺序，睡眠时长在基线时评估，而MRIBAG和LLD亚型均在第二次访视时测量。分析的样本量见补充表8。

扩展数据图1：睡眠结构描绘了睡眠时长与720个器官特异性成像衍生表型之间的U型关联。 a) 使用GAM模型评估睡眠时长与720个器官特异性成像衍生表型（IDP；x轴）的关联。非灰色IDP表示在针对所有可用IDP进行多重比较Bonferroni校正后存在显著关联（双侧P < 0.05 / 720）。y轴显示有效自由度（EDF），量化U型模式的非线性程度，并为每个器官标注了代表性蛋白。b) EFD脑图显示了与源自T1加权MRI的脑IDP相关的显著信号的EDF值。c) EFD脑图显示了与使用弥散MRI的分数各向异性（FA）衍生的脑IDP相关的显著信号的EDF值。d-j) 来自不同器官系统和组织的代表性IDP展示了与睡眠时长的U型关联。实线曲线描绘了估计的IDP，而阴影带代表95%置信区间（CI）。

扩展数据图2：睡眠结构描绘了睡眠时长与342个器官富集血浆蛋白之间的U型关联。 a) 使用GAM模型评估睡眠时长与342个器官富集血浆蛋白（x轴）的关联。这些器官富集蛋白是在我们先前的研究中定义的。非灰色点表示在针对所有可用蛋白进行多重比较Bonferroni校正后存在显著关联（双侧P₁ < 0.05 / 2,923）。y轴显示有效自由度（EDF），量化U型关联的非线性程度。我们为每个器官系统标注了代表性蛋白。b-e) 4个代表性器官富集血浆蛋白与睡眠时长的U型关系。实线曲线描绘了估计的蛋白水平，而阴影带代表95%置信区间（CI）。f) 蛋白质组范围关联研究（ProWAS）的总结。对于每个器官系统，我们列出了在短睡眠和长睡眠中显著富集的代表性通路，基于STRING数据库的通路分析（FDR校正P < 0.05）。BP，生物过程；CC，细胞组分；MF，分子功能。底部面板描述了与睡眠相关的假说，这些假说通过与特定器官系统相关的蛋白质富集模式得到支持。

扩展数据图3：睡眠结构描绘了睡眠时长与107个器官相关代谢物之间的U型关联。 a) 使用GAM模型评估睡眠时长与107个器官相关血浆代谢物（x轴）的关联。这些器官相关代谢物是在我们先前的研究中定义的。非灰色点表示在针对所有可用代谢物进行多重比较Bonferroni校正后存在显著关联（针对所有可用代谢物，双侧P₁ < 0.05 / 327）。y轴显示有效自由度（EDF），量化U型关联的非线性程度。我们为每个器官系统标注了代表性代谢物。b-e) 4个代表性代谢物或脂质亚类与睡眠时长的U型关系。实线曲线描绘了估计的代谢物水平，而阴影带代表95%置信区间（CI）。f) 使用MetaboAnalyst（https://www.metaboanalyst.ca/）中的过代表性分析（ORA）模块进行代谢物集富集分析（MSEA），该模块通过评估已知代谢物集（例如，与睡眠时长相关的显著代谢物）是否在输入的代谢物列表中过代表性来识别有生物学意义的模式。分析使用超几何检验计算统计学显著性，并使用FDR方法进行多重比较校正。只有那些双侧P_FDR < 0.05的代谢物集才被认为是显著富集的。仅包括可以在MetaboAnalyst中映射的小分子代谢物，不包括脂质亚类。作为背景参考，我们使用了在RaMP-DB中策展的3,694条代谢物和脂质通路（通过HMDB整合KEGG、Reactome和WikiPathways）。我们通过将它们与基于先前文献的潜在睡眠相关假说（包括与睡眠能量假说⁸⁸密切相关的睡眠-肝脏轴）联系起来，沿y轴组织不同的代谢物集。

扩展数据图4：睡眠时长与23个多器官、多组学BAG的多基因风险评分之间的关联。与BAG不同，睡眠时长（x轴）与源自常见遗传变异的23个BAG的多基因风险评分（PRS-BAG）未表现出U型关系（y轴）。对于每个PRS-BAG，我们拟合了带有三次回归样条的广义加性模型（GAM），以评估睡眠时长与BAG之间的关联，并按性别和性别-睡眠交互项进行分层。实线曲线描绘了估计的PRS-BAG，而阴影带代表95%置信区间（CI）。显著的信号（双侧P值 < 0.05 / 23）用彩色图标和*符号显示。睡眠时长的样本特异性BAG最小值（以小时为单位）分别显示为男性和女性。

扩展数据图5：在TriNetX数据库中，失眠和睡眠过多与110个疾病终点和死亡率的发生时间相关。使用失眠和睡眠过多的诊断，我们在UK Biobank队列中复制了图3所示的显著关联。在Bonferroni校正后仍然显著的疾病终点（双侧P值 < 0.05 / 111，考虑了110个疾病终点和全因死亡率）用彩色形状表示，而非显著的关联以灰色显示。还测试了一个额外的疾病类别，即所有类型的痴呆。Ctrl，健康对照。误差线代表风险比（HR）估计的95%置信区间（CI），HR由中心形状表示。

扩展数据图6：从FinnGen F5-DEPRESSION-DYSTHYMIA到长睡眠时长的因果关系的敏感性分析。 a) 在预处理后，8个全基因组显著的抑郁工具变量的F统计量的棒棒糖图，考虑了连锁不平衡，从最弱到最强排序。所有工具变量都超过了常用的经验阈值F = 10⁸⁹（最小F = 30.70，中位F = 36.88，平均F = 38.62）。合并的解释方差为R²-总 = 0.00113，对应于近似的总体F统计量为38.66（N = 274,330；k = 8），超过了在单变量孟德尔随机化中定义足够强工具变量的常规F > 10阈值。b) 孟德尔随机化效应大小的散点图，展示了SNP-抑郁关联（x轴，对数OR）和SNP-长睡眠时长关联（y轴，对数OR），带有估计β值的标准误差条。5条线的斜率分别对应于5种MR估计量估计的因果效应大小。对于所有五种方法，均未达到统计学显著性（双侧P值 > 0.05）。c) 单SNP孟德尔随机化结果的森林图。每个点代表效应（对数OR），误差条显示仅使用一个SNP的95%置信区间；红线显示了使用IVW和Egger估计量对所有SNP一起计算的MR效应。d) 抑郁对长睡眠时长因果效应的漏斗图。每个点代表使用每个SNP作为单独工具变量估计的因果效应大小（误差条为95%置信区间），相对于因果估计标准误的倒数。e) 抑郁对长睡眠时长的留一SNP分析。每个点代表排除该SNP后分析的因果效应（对数OR），误差条显示95%置信区间。红线描绘了使用所有SNP的IVW估计量。f) MR-PRESSO确认了无因果关系和无显著因果信号（双侧P = 0.16）。点总结了三个关键的MR-PRESSO输出：全局检验p值、检测到的离群工具变量数量以及观察到的残差平方和（RSSobs）。使用8个SNP，全局检验不显著（双侧P值 = 0.18），未检测到离群值，RSSobs为14.1，表明无水平多效性证据。MR-PRESSO运行了1,000次模拟，α = 0.05，因为未检测到离群值，所以未产生离群值校正后的估计值。g) 异质性（Cochran's Q）检验表明无强烈的工具间异质性：使用8个SNP，MR-Egger Q = 8.56（df = 6，双侧P = 0.200），IVW Q = 10.76（df = 7，双侧P值 = 0.149）。这些双侧P值 > 0.05表明因果估计值并非由显著异质性驱动。h) MR-Egger截距为0.0497（SE = 0.0400；双侧P = 0.260），表明在该分析中没有证据表明方向性（不平衡）多效性会偏倚因果估计值。点代表截距的估计值，误差条代表其标准误。

扩展数据图7：敏感性分析表明，从重度抑郁症到长睡眠时长，多效性鲁棒方法显示出减弱的效应。 a) 使用不同的孟德尔随机化估计量评估FinnGen F5-DEPRESSION-DYSTHYMIA对长睡眠时长的因果效应。MR-Egger、MRMix和MR-RAPS的估计值与IVW相比有所衰减，并且与零效应无显著差异（双侧P值 > 0.05）。b) 使用不同的孟德尔随机化估计量评估PGC MDD对长睡眠时长的因果效应。在去除UKBB样本后，没有留下全基因组显著的SNP作为工具变量，因此无法进行此分析。c) 使用不同的孟德尔随机化估计量评估FinnGen F5-DEPRESSION-DYSTHYMIA对短睡眠时长的因果效应。所有五种方法的估计值均无统计学显著性（双侧P值 > 0.05），表明抑郁与短睡眠时长之间不存在因果关系。d) 使用不同的孟德尔随机化估计量评估FinnGen F5-DEPRESSION-DYSTHYMIA对短睡眠时长的因果效应。在去除UKBB样本后，没有留下全基因组显著的SNP作为工具变量，因此无法进行此分析。