ApoE 基因与老年痴呆

npj | dementia

https://doi.org/10.1038/s44400-025-00045-9

载脂蛋白 E 基因变异对阿尔茨海默病的人群归因比例

Dylan M.Williams, SamiHeikkinen, Mikko Hiltunen, FinnGen*, Neil M. Davies&Emma L. Anderson

摘要

APOE基因变异可显著影响阿尔茨海默病（AD）的发病风险。然而，由该基因变异所导致的阿尔茨海默病疾病负担占比仍需明确，这将有助于阐明以载脂蛋白 E（apolipoprotein ，APOE）为靶点的阿尔茨海默病防治策略的应用范围。本研究在四项大型研究中，分别估算了经临床确诊的阿尔茨海默病、阿尔茨海默病神经病理改变以及全因痴呆（all-cause dementia）由APOE常见等位基因所致的归因（attributable）程度。首先，本研究使用了英国生物样本库（UKB）中 171105 名、芬兰基因研究（FinnGen）中 289150 名年龄≥60 岁受试者的数据，通过关联电子健康记录明确阿尔茨海默病与全因痴呆的发病情况。其次，本研究分析了 A4 研究中 4415 名受试者的 β 淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（amyloid PET）结果，以评估脑内淀粉样蛋白沉积阳性情况。第三，本研究分析了阿尔茨海默病遗传学联盟（ADGC）的数据，该研究将经神经病理确诊的阿尔茨海默病病例与无病理改变、认知功能正常的对照者进行对比（N=5007）。在各项分析中，本研究以ε2/ε2基因型个体为参照，估算APOE风险等位基因ε3与ε4携带者的结局发生风险，并计算归因比例，以明确ε3与ε4所致各类结局的占比。

在阿尔茨海默病归因比例方面，芬兰基因研究中为 71.5%（95% 置信区间：54.9%~81.7%），阿尔茨海默病遗传学联盟中为 92.7%（82.4%~96.5%）。A4 研究中，85.4%（17.5%~94.5%）的脑内淀粉样蛋白沉积可归因于ε3与ε4。英国生物样本库与芬兰基因研究中，ε3与ε4所致全因痴呆的归因比例分别为 44.4%（95% 置信区间：18.2%~62.2%）和 45.6%（30.6%~56.9%）。若不存在APOE ε3与ε4带来的显著潜在风险，绝大多数阿尔茨海默病以及近半数全因痴呆将不会发生。针对APOE的干预应被优先纳入痴呆防治策略。

正文

20 世纪 90 年代初，研究已证实载脂蛋白 E 异构体与晚发性阿尔茨海默病发病风险之间存在强关联。此后，相较于探究阿尔茨海默病病理生理机制（尤其是脑内淀粉样蛋白沉积与 tau 蛋白病变）并开展相关干预的研究，学界对APOE在阿尔茨海默病病因中作用的关注程度相对有限。然而，近期抗淀粉样蛋白治疗临床试验仅显示出有限的疗效，通过改变阿尔茨海默病神经病理特征以实现临床获益的效果仍存疑，阿尔茨海默病研究者亟需拓展更多潜在疾病修饰靶点。在此背景下，量化APOE对阿尔茨海默病的贡献至关重要，因为APOE异构体（isoforms）变异对阿尔茨海默病发病风险与疾病进展的因果作用已明确，且针对这一单一分子的干预或可预防大量痴呆病例。

人类APOE基因的常见变异可产生三种主要异构体：ε2、ε3与ε4。ε3是全球携带率最高的异构体（约 95%），与之相比，ε4携带者阿尔茨海默病发病风险显著升高（约升高 28%），ε2携带者风险显著降低（约降低 14%）。已有多项研究估算了致病性ε4异构体对阿尔茨海默病的人群归因比例（population attributable fractions， PAFs），其数值波动范围较大，从不足 20% 至约 70% 不等。但多数估算结果因研究设计或计算方法存在偏倚。仅针对ε4携带的估算无法反映ε3所致阿尔茨海默病的占比，尽管ε3相较于ε2可显著升高阿尔茨海默病发病风险，但ε3常被错误地认为对阿尔茨海默病风险无影响。

本研究通过分析四项独立研究中近 47 万名受试者的数据，估算了ε3与ε4携带所致阿尔茨海默病及全因痴呆的占比，即由绝大多数人群所携带的风险等位基因共同作用引发的病例占比。本研究还分别估算了各等位基因对阿尔茨海默病的独立贡献。

方法

研究概述

本研究分析了三大大型队列—— 英国生物样本库（UK Biobank）、芬兰基因研究、无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s disease， A4）研究的数据，并重新分析了阿尔茨海默病遗传学联盟（Alzheimer’sDisease Genetics Consortium ，ADGC）病例对照研究的已发表统计数据。在各项分析中，本研究构建APOE基因型与不同确诊方式（临床诊断、神经病理确诊、二者结合）的阿尔茨海默病的关联模型，并计算人群归因比例，以明确APOE基因型所致结局的疾病负担。本研究通过多源数据开展分析，旨在全面评估APOE对阿尔茨海默病疾病负担的影响。未经神经病理确诊的临床诊断阿尔茨海默病常存在误诊（其他病因所致痴呆的鉴别诊断是主要问题），而活体状态下存在阿尔茨海默病神经病理改变并不意味着个体一定会发展为痴呆。本研究还在英国生物样本库与芬兰基因研究中，针对全因痴呆（all-cause dementia）进行了同等统计分析。最后，本研究分析了两项全基因组关联研究（GWAS）的已发表汇总统计数据，为研究结果提供背景参考。

研究对象

英国生物样本库是一项多中心队列研究，于 2006 至 2010 年在英格兰、苏格兰与威尔士的评估中心招募了约 50.2 万名年龄 39~73 岁的受试者。本研究选取基线年龄≥60 岁的受试者，以确保受试者在当前随访期内具有晚发性阿尔茨海默病的显著发病风险。样本经基因数据质控筛选（排除基因 / 表型性别不匹配、杂合度异常、非整倍体样本）、随机剔除亲缘对中的一名个体、排除携带APOE ε3r等位基因的个体后，最终纳入 171105 名受试者。

芬兰基因研究是一项公私合作研究项目，整合了芬兰众多生物样本库的新旧基因数据，并通过电子健康记录（EHR）关联明确疾病发病情况。芬兰基因研究的方法（包括基因分型与终点定义方法）已有详细报道。本研究分析了该研究第 13 版数据发布中，病例组首次确诊阿尔茨海默病 / 痴呆时、对照组至死亡或随访结束时年龄≥60 岁的个体数据，阿尔茨海默病分析的总样本量为 289150。

A4 研究是一项多国随机临床试验，于 2014 至 2017 年在美国、加拿大、澳大利亚与日本招募了 65~85 岁的符合条件受试者。该研究在完成基线认知功能筛查与淀粉样蛋白正电子发射断层扫描评估脑内淀粉样蛋白沉积后，对无症状阿尔茨海默病受试者进行为期 240 周的抗淀粉样蛋白药物索拉珠（solanezumab）单抗干预。本研究使用干预前完成基线 PET 扫描的受试者数据，排除APOE基因型与自报种族数据缺失的个体后，最终纳入 4415 名受试者。

阿尔茨海默病遗传学联盟此前已发表病例对照研究中APOE基因型与阿尔茨海默病发病风险的关联，该研究对尸检后经神经病理确诊与未确诊阿尔茨海默病的个体进行对比。本研究主要分析样本包括 4018 例符合阿尔茨海默病临床与神经病理标准的死亡病例，以及 989 例研究末次临床评估时无认知障碍、尸检后未达到阿尔茨海默病神经病理标准的死亡对照（总样本量 n=5007）。为对比阿尔茨海默病遗传学联盟主要分析样本的结果，本研究还使用了该联盟未行尸检神经病理评估样本的二次分析数据，该样本包括 10430 例符合临床很可能阿尔茨海默病标准的病例与 13427 名认知正常对照。

APOE基因编码

所有样本均通过单核苷酸多态性 rs7412 与 rs429358 确定APOE ε2/ε3/ε4等位基因，基因检测方式包括独立基因分型、基因芯片检测或精确填充数据。本研究以最低风险的ε2/ε2基因型个体为参照，分别分析五种风险升高基因型（ε2/ε3、ε3/ε3、ε2/ε4、ε3/ε4、ε4/ε4）的结局相对风险。ε3/ε3基因型是APOE分析中最常用的参照组，因其为人群中最常见的基因型。但在计算归因比例时，以暴露因素所致最低风险个体作为参照类别更为合适，本研究中即为ε2/ε2基因型个体，该方法可计算所有风险升高基因型暴露所致的总疾病负担。所有研究中APOE变异均符合哈迪–温伯格平衡。

结局判定

英国生物样本库中，通过关联电子健康记录与死亡记录（截至 2024 年 7 月，最短 / 最长随访时间：13.8/18.3 年）判定阿尔茨海默病。全因痴呆通过基线自报 “痴呆、阿尔茨海默病或认知障碍” 与记录关联随访结果综合判定。基于电子健康记录的结局判定采用队列算法定义的结局，纳入全院队列的医院病案统计与死亡记录。本研究分析时，约 45% 的队列受试者已完成基层医疗记录关联，其基层医疗诊断代码也纳入判定依据。

芬兰基因研究第 13 版数据中，阿尔茨海默病与全因痴呆的判定基于标准化终点，定义结合了 1964 年（药物报销）或 1969 年（出院与死亡记录）至 2024 年 11 月的出院诊断、死亡原因与药物购买报销记录。

A4 研究中，于干预前基线评估通过 β 淀粉样蛋白正电子发射断层扫描判定脑内淀粉样蛋白沉积。根据 A4 研究协调方建议，PET 标准化摄取值比（SUVr）≥1.15 判定为 β 淀粉样蛋白扫描阳性（Aβ+）。

阿尔茨海默病遗传学联盟中，阿尔茨海默病神经病理评分依据神经炎性β 淀粉样蛋白斑块严重程度的 CERAD 四级评分法与神经原纤维缠结负荷的 Braak 0~VI 分期标准。病例与对照者死亡前均依据 DSM-IV 或 NINCDS/ADRDA 标准进行痴呆评估，部分受试者还完成了临床痴呆评定（Clinical DiagnosticRatings，CDR）。

统计分析

英国生物样本库中，采用二项分布对数连接的广义线性模型（对数二项式模型）估算不同APOE基因型的阿尔茨海默病与全因痴呆发病风险，得到风险比（RR）。本研究采用对数二项式模型而非生存分析，因样本中包含现患病例与新发病例，且人群归因比例计算需使用风险比。A4 研究（部分ε4/ε4个体结局预估概率接近 1 导致模型不收敛）与芬兰基因研究（REGENIE 软件暂不支持对数二项式模型，该软件需用于生物样本库规模数据的关联检验中，通过线性混合模型校正亲缘关系）无法实现对数二项式模型分析，因此上述数据集采用 logistic 回归构建关联模型，将比值比（OR）转换为风险比后用于人群归因比例计算，阿尔茨海默病遗传学联盟数据也采用相同处理方式。

英国生物样本库、芬兰基因研究与 A4 研究的回归模型均校正年龄、性别及其他协变量：英国生物样本库与芬兰基因研究额外校正全基因组芯片数据的前 10 个主成分（A4 研究缺乏完整分析样本的芯片数据，无法推导主成分），芬兰基因研究额外校正基因分型批次；英国生物样本库与 A4 研究额外校正自报种族（芬兰基因研究样本仅为芬兰裔）。英国生物样本库中，部分APOE基因型组少数族裔样本量较小，种族以白种人 / 其他人群二分类变量纳入。A4 研究将种族分为白种人、黑种人、亚洲人、其他（含混血）四类，以白种人为参照组设置哑变量（dummy variables）。英国生物样本库模型额外校正基因分型芯片类型。芬兰基因研究通过 REGENIE 软件（v3.2.6）的混合模型校正受试者亲缘关系，以APOE ε2/ε2为参照等位基因、其他基因型为替换等位基因，对定制基因数据进行显性检验分析。

本研究基于暴露组病例占比与各组风险比计算人群归因比例，该方法适用于多水平暴露。采用风险比的 95% 置信区间计算人群归因比例的 95% 置信区间，并将人群归因比例及其置信区间转换为百分比。

阿尔茨海默病遗传学联盟数据中，本研究还通过单独包含各等位基因的基因型（如ε3携带的ε2/ε3与ε3/ε3）的人群归因比例之和，以及ε3/ε4基因型中各等位基因的预估贡献，拆分ε3与ε4对结局总人群归因比例的独立贡献。

为明确ε3与ε4所致阿尔茨海默病与痴呆人群归因比例的量级，本研究还计算了APOE以外其他基因位点对阿尔茨海默病的人群归因比例。本研究使用迄今规模最大的阿尔茨海默病全基因组关联研究数据，筛选出人群归因比例排名前 9 的非APOE位点。为更全面对比阿尔茨海默病与其他常见疾病基因位点的人群归因比例量级，本研究使用迄今规模最大的冠心病（CAD）全基因组关联研究汇总统计数据，计算等效统计量。采用与阿尔茨海默病风险位点相同的方法，计算冠心病 65 个已知位点的人群归因比例，并选取排名前 10 的位点纳入结果。对于多病因非互斥性疾病，不同基因位点的人群归因比例可存在重叠。

本研究为现有数据集的二次分析，未纳入患者或公众参与研究的设计、实施与结果解读。

所有研究受试者均签署知情同意书，各项研究均已获得伦理 / 机构审查委员会批准。

结果

研究对象基本特征见表 1。与预期一致，英国生物样本库（99.4%）、芬兰基因研究（99.7%）与 A4 研究（99.4%）全样本中ε3或ε4携带率极高，阿尔茨海默病遗传学联盟中病例组（99.9%）高于对照组（98.1%）。

英国生物样本库中，以ε2/ε2纯合子为参照，ε2/ε3、ε3/ε3、ε2/ε4、ε3/ε4、ε4/ε4基因型的阿尔茨海默病与全因痴呆发病风险呈预期梯度升高。五种风险升高基因型的人群归因比例求和显示，ε3与ε4共同导致 75.7%（41.7%~89.8%）的阿尔茨海默病与 44.4%（18.2%~62.2%）的全因痴呆。

芬兰基因研究中，不同APOE基因型与阿尔茨海默病、全因痴呆发病风险的关联模式与英国生物样本库一致、效应量相近，仅ε4/ε4基因型与阿尔茨海默病的关联效应显著更低。对应的人群归因比例为阿尔茨海默病 71.5%（54.9%~81.7%）、全因痴呆 45.6%（30.6%~56.9%）。

A4 研究中，25 名ε2纯合子中仅 1 名（4.0%）存在脑内淀粉样蛋白沉积，4390 名ε3与ε4携带者中 1202 名（27.4%）存在沉积。不同APOE基因型的淀粉样蛋白沉积相对风险呈相同梯度。ε3与ε4所致脑内淀粉样蛋白沉积的人群归因比例为 85.1%（95% 置信区间：19.2%~93.9%）。补充图 1 显示，唯一 1 例 Aβ+ 的ε2纯合子 SUVr 值低于ε3/ε3与ε4/ε4基因型 Aβ+ 个体的平均 SUVr 值，即即便ε2纯合子出现淀粉样蛋白沉积证据，其病理程度也低于其他APOE基因型个体（仅 1 例 Aβ+ ε2/ε2，无法开展统计学差异分析）。

阿尔茨海默病遗传学联盟数据中，将比值比参照组调整为ε2/ε2个体后，ε2/ε3、ε3/ε3、ε2/ε4、ε3/ε4、ε4/ε4基因型的神经病理确诊阿尔茨海默病风险比呈显著升高趋势。主要分析中，假设ε2纯合子阿尔茨海默病基线发病概率为 1%，将比值比转换为风险比后，ε3与ε4共同所致人群归因比例达 92.7%（95% 置信区间：81.4%~96.5%），该估算提示在相似人群中，若无ε3与ε4的共同作用，绝大多数晚发性阿尔茨海默病将不会发生。将总人群归因比例拆分为ε3与ε4的独立贡献后，ε4可解释 56.9% 的神经病理确诊阿尔茨海默病疾病负担（95% 置信区间：36.0%~63.0%），剩余部分由ε3单独所致（35.8%；95% 置信区间：22.1%~58.3%）。二次分析中，未行神经病理评估的阿尔茨海默病遗传学联盟样本中，阿尔茨海默病人群归因比例更低（69.8%，95% 置信区间：47.7%~82.2%），与英国生物样本库、芬兰基因研究的估算值量级相近。敏感性分析将ε2纯合子阿尔茨海默病基线发病概率假设从 1% 调整为 5%，对人群归因比例估算结果无显著影响。

最后，将阿尔茨海默病遗传学联盟分析中ε3与ε4携带的总人群归因比例，与阿尔茨海默病其他基因风险位点、冠心病风险位点对比后发现，两种疾病中其他位点的人群归因比例均未超过 36%。

讨论

主要结果

本研究结果基于多项大型人群队列与病例对照数据集，一致表明：若能通过干预消除ε3与ε4携带的有害效应，有望预防绝大多数阿尔茨海默病与大量全因痴呆。换言之，APOE基因两种常见风险等位基因是阿尔茨海默病的主要病因，若无这些等位基因，绝大多数病例将不会发生。除ε4所致疾病占比外，ε3等位基因本身也导致了大量阿尔茨海默病疾病负担。

单项研究结果解读

各单项分析的部分要点值得关注。首先，英国生物样本库与芬兰基因研究中，APOE基因型与阿尔茨海默病发病风险的关联效应低于预期，这可能源于结局判定的多种偏倚：记录关联不完善（尚未完全覆盖基层医疗或精神卫生服务记录）、临床诊断代码应用局限、未对全队列存活者开展认知功能随访、终生结局发病风险评估不完整（如英国生物样本库样本中最年轻受试者随访结束时约 74 岁）。其次，A4 研究中ε4/ε4对样本淀粉样蛋白沉积负担的贡献低于预期，这可能源于 A4 研究设计的选择偏倚：认知障碍与明确淀粉样蛋白沉积风险更高的ε4/ε4受试者，参与研究并通过认知正常者初筛进入淀粉样蛋白 PET 扫描的可能性更低。该ε4/ε4个体的潜在低估偏倚，在不同基因型 SUVr 值分布中有所体现，Aβ+ 的ε4纯合子与ε3纯合子平均 SUVr 值相近（分别为 1.37 与 1.33）。第三，对比阿尔茨海默病遗传学联盟主要与二次分析（病例与对照者有无神经病理评估），二次分析中风险比与人群归因比例更低，提示未行神经病理评估的痴呆病例样本中，误诊 / 鉴别诊断质量的影响。最后，本研究对阿尔茨海默病与冠心病全基因组关联研究数据的分析显示，单一基因位点所致阿尔茨海默病疾病负担占比，在常见复杂慢性病中较为罕见。本研究还提示，不同位点的人群归因比例可存在重叠，这意味着各基因编码分子产物之间存在一定程度的相互作用，如低密度脂蛋白受体（LDLR）与前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）在循环低密度脂蛋白胆固醇调节及冠心病发病中的作用已被证实。另一种解释是，这些分子通路可能相互独立，但汇聚于疾病的共同介导因子，如多条通路共同促进关键阿尔茨海默病神经病理改变的聚集。这意味着人群中由ε3与ε4所致的阿尔茨海默病疾病负担，也可归因于与APOE通路共同或平行作用的其他阿尔茨海默病致病因素（其对阿尔茨海默病发生的贡献存在重叠）。降低阿尔茨海默病发病率，可通过减轻携带者中APOE ε3与ε4的贡献，或减弱一种或多种其他致病因素的影响实现，无需同时靶向所有因素。

与其他研究的关联解读

既往部分研究与述评已提示，多数阿尔茨海默病可归因于APOE ε3与ε4等位基因带来的风险，尽管未直接以ε2/ε2个体为参照构建风险模型。既往多数人群归因比例估算仅关注ε4等位基因对不同人群阿尔茨海默病与全因痴呆的贡献，这些估算普遍存在多种缺陷，包括研究设计偏倚、将等位基因频率误作等位基因流行率导致的计算错误。核心问题在于，既往估算常将ε3与ε2携带者合并为参照组，导致ε4携带的阿尔茨海默病风险与中、低风险等位基因携带的风险进行对比。本研究的不同之处在于：直接在包含大量ε2纯合子的数据中估算归因比例；结合临床诊断与阿尔茨海默病神经病理评估等多种结局；分别拆分ε3与ε4等位基因所致疾病负担的估算值。以罕见ε2纯合子为参照组开展分析需要极大的分析样本量，且痴呆研究者极少认识到ε3等位基因也应被视为阿尔茨海默病风险升高因素。即便如此，本研究估算显示，因ε3可使绝大多数人群的发病风险显著升高，该等位基因单独可导致三分之一及以上的阿尔茨海默病。

本研究结果并不意味着阿尔茨海默病为单基因遗传病，应结合复杂疾病病因学理论解读结果，该理论允许多种致病因素共同作用导致发病。阿尔茨海默病显然为多因素疾病，但若无绝大多数人群遗传的ε3或ε4潜在风险，该疾病的其他致病因素影响将显著降低。换言之，若所有个体均遗传ε2/ε2基因型，无论暴露于何种其他风险因素，阿尔茨海默病发病率或将极低。本研究还提示，本研究的人群归因比例估算值不应与阿尔茨海默病遗传度估算值对比：人群归因比例与遗传度概念不同，与遗传度不同，遗传度分析无法用于评估特定致病因素所致疾病负担的程度。

研究优势与局限性

本研究优势在于：样本量足够大，可开展以相对罕见的ε2纯合子为参照组的模型分析；通过多源、不同设计、研究对象特征与结局定义的数据开展结果对比，且结论一致。

本研究主要局限性如下。首先，本研究人群归因比例估算精度有限（A4 研究结果尤为明显），这源于参照组（罕见基因型）的疾病风险评估，病例患病率 / 发病率的随机差异可能产生显著影响（可能影响点估计值与置信区间范围）。但所有阿尔茨海默病分析的点估计值均持续偏高，结论一致。

其次，本研究分析样本以欧洲裔为主或全部为欧洲裔，APOE与阿尔茨海默病发病风险的关联存在种族差异，因此本研究结果可能无法完全外推至其他族裔人群，未来研究需采用本研究方法在非欧洲裔样本中估算人群归因比例。

第三，人群归因比例估算对研究设计因素敏感，如随访时长、结局判定完善程度、选择偏倚（包括APOE基因型间因心血管疾病与死亡率导致的差异偏倚），这些因素可能双向影响估算结果。令人欣慰的是，不同样本、研究设计与阿尔茨海默病定义下，本研究结果与解读无实质性差异。

最后，归因比例假设暴露因素为所研究疾病的病因，且关联估算无偏倚，偏倚可源于混杂或反向因果，这一假设对于阿尔茨海默病与全因痴呆的环境、临床风险因素研究而言通常不切实际。但由于遗传特性，APOE等位基因等遗传变异的风险估算不受反向因果影响，且混杂因素影响可能性极低。遗传学与实验证据也提示，APOE变异对阿尔茨海默病与全因痴呆发病风险的效应，极不可能源于邻近共同遗传的基因变异（与APOE连锁不平衡），而是APOE变异本身所致。因此，APOE变异是阿尔茨海默病的明确病因，其人群归因比例可稳健估算该变异所致疾病负担。

结论

鉴于通过降低APOE表达或功能差异带来的发病风险，可预防（或至少延迟）绝大多数阿尔茨海默病，学界应投入相应比例的研究精力与经费，深入探究该蛋白的有害作用，包括明确ε3异构体相较于ε2异构体与其他低风险变异，导致阿尔茨海默病风险的独特功能特性。针对APOE的干预具有广阔前景。

基因编辑、基因转移与基因沉默技术可直接修饰遗传风险。此外，多种策略可在蛋白水平或通过与分子中间体的相互作用靶向APOE，包括免疫治疗与小分子结构矫正剂。但目前，仅有一款直接在基因或蛋白水平靶向APOE的疗法（LX1001）进入阿尔茨海默病人体临床试验，占已注册阿尔茨海默病临床试验的不足 1%。阿尔茨海默病治疗研发（以及基础研究）亟需向APOE方向重新倾斜。优先开展APOE直接研究，并不排除探究其他可广泛介导或修饰APOE对阿尔茨海默病与全因痴呆效应的遗传、环境因素，或研究这些结局的独立致病因素（两类研究均包含阿尔茨海默病神经病理相关研究）。尽管如此，明确APOE影响阿尔茨海默病风险的方式、时机与细胞类型，以及如何减轻其有害效应，对阿尔茨海默病的防治至关重要。

图表注释汇总

表 1：分析样本的基本特征

表 2：各样本中APOE基因型与结局的关联及归因比例

图1 针对每种疾病前十大遗传风险位点相关分子通路进行干预，可预防的阿尔茨海默病和冠心病比例，按人群归因分值大小排序。PAF——人群归因分值

脚注：

1. 阿尔茨海默病的APOE ε3和ε4估计值基于我们从ADGC数据得出的人群归因分值估计，以及来自全基因组关联研究的其他风险位点统计数据。在冠心病全基因组关联研究中，APOE位点的人群归因分值估计仅基于rs7412基因型风险等位基因（C）的冠心病优势比，即该估计值反映了基因型ε3/ε3、ε3/ε4和ε4/ε4相对于ε2/ε2、ε2/ε3和ε2/ε4携带者的人群归因分值（因此可能低估了APOE基因型对冠心病的贡献）。

2. 请注意，归因于ε3和ε4的阿尔茨海默病人群归因分值置信区间不对称，因为人群归因分值在接近100%时会趋于平稳。