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饶议科学

何时对“老年痴呆”感（科学）兴趣？

饶饶毅约 4 分钟

老年痴呆（Alzheimer‘s Disease, AD)的重要性众所周知。

在什么时候开始对其科学研究感兴趣？

1992年4月1日，我在哈佛大学生物化学与分子生物学系做博士后的实验笔记，记录着克隆过APP基因，估计是想试试能否用蛙来进行研究。APP基因来自“利群”（骆利群，他在Brandeis念研究生期间研究过果蝇的APP基因）。
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可惜的是只记录了具体的APP基因克隆实验，没有写目的、设计，也没有后文。

学术报告很多，选择听什么与个人关心和兴趣有关。学术报告的笔记本里面，我记录过：

1992年11月12日到13日的“自然杂志神经科学会议”：
哈佛附属医院Dennis Selkoe，研究APP切割（老年痴呆）；
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1993年1月19日的学术报告，报告人美国宾州大学的Gerald Schellenberg，遗传研究老年痴呆（AD），寻找基因，包括提到双生子与AD的分析，也分析Volga German（一群从俄国移民德国、移民美国的人，家系遗传AD）。
这个学术报告不像是哈佛校本部的，要么是哈佛医学院的、要么是MIT的。
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（文献上，Schellenberg实验室在1988年研究伏尔加德国移民AD情况：
Bird TD, Lampe TH, Nemens EJ, Miner GW, Sumi SM and Schellenberg GD (1988). Familial Alzheimer’s disease in American descendants of the Volga Germans: probable genetic founder effect. Annals of Neurology 23:25-31.
伏尔加德国移民AD的致病基因突变在1995年找到：

Levv-Lahad E, Wasco W, PoorkajP, Romano DM, OshimaJ, PettingellWH, Yu CE, HondroPD, Schmidt SD and Wang K (1995). Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer’s diseaselocus. Science 269:973-977.

在PSEN2里面。而且受APOE影响（一个拷贝的APOE2就可以推迟PSEN2突变AD病人发病5到10年：

Nochlin D, Bird TD, NemensEJ, Ball MJ andSumi SM(1998). Amyloid angiopathy in a Volga German family with Alzheimer’s disease and a presenilin-2 mutation (N141I). Ann Neurol43:131-135）

1993年1月26日的学术报告，报告人Peter Davies，英国人，当时在美国纽约的爱因斯坦医学院，他发现了单克隆抗体Alz50，识别Tau。
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1993年2月14日美国科学促进会（AAAS专题AD（老年痴呆报告会）。记了
B E Tomlinson
哈佛附属医院的Ken Kosik：APP切割，Tau磷酸化
华盛顿大学的Alison Goate：APP突变与AD（她和John Hardy于1991年首次发现AD的遗传突变）。
Don Price：胆碱能神经与AD
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1993年Don Price谈到的治疗方式是神经营养因子，这条路以后是此路不通。
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1994年秋，到华盛顿大学后与Alison Goate是同在医学院、但不同系的同事。两家的大女儿是幼儿园的同班同学，两家常交往。
1994年12月19日，在华盛顿大学医学院听哈佛的Steve Younkin讲剪切APP的水解酶（secretases），这是当时能够努力理解AD的关键机理。
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1995年4月27日，MGH来的某科学家讲APP与什么蛋白质相互作用。
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1996年3月1日，哈佛的Steve Younkin再次来
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1996年4月2日，在华盛顿大学医学院听了Duke大学医学院Allen Roses讲APOE与AD的关系，特别是记录了4、3、2与AD发病的关系：

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这个图，他首先在1993年发表（当时只有4/4、3/3、2/2），1996年我记笔记他已经讲了3/4、2/4。
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上图来自

CorderEH, Saunders AM, StrittmatterWJ, SchmechelDE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Hanes JL and Pericak-Vance MA (1993) Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science 261:921-923.

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而Allen Roses和Margaret Pericak-Vance在1993年的先驱发现，到2020年得到了广泛的验证：
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Reiman EM Arboleda-Velasquez JF, Quiroz YT, HuentelmanMJ, GeachTG, Caselli RJ, Chen Y, SuY, Myers AJ, Hardy J, VonsattelJP, Younkin SG, Bennett DA, De Jager PL, Larson EB, Crane PK, Keene CD, Kamboh MI, KoflerJK, Duque L, GiobertJR, GwirtsmanHE, Buxbaum JD, KdicksonDW, Frosch MP, GhettiBF, JunettaKL, Wang L-S, Hyman BT, KukullWA, ForoudT, Hanes JL, Mayeux RP, Pericak-Vance MA, Schneider JA, TrojanowskiJWQ, Farrer LA, Schellenberg GD, Beecham GW, MontineTJ, Jun GR and the Alzheimer’s disease genetics consortium (2020). Exceptionally low likelihood of Alzheimer’s dementia in APOE2 homozygotes from a 5,000-person neuropathological study. Nat Commun11:667.

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