阿尔茨海默病的治疗

The Lancet Series on Alzheimer's Disease 2柳叶刀阿尔茨海默病系列 2

发表信息： Lancet 2025; 406: 1408-23 在线发表于 2025 年 9 月 22 日

阿尔茨海默病的治疗

Nick C Fox, Christopher Belder, Clive Ballard, Helen C Kales, Catherine Mummery, Paulo Caramelli, Olga Ciccarelli, Kristian S Frederiksen, Teresa Gomez-Isla, Zahinoor Ismail, Claire Paquet, Ronald C Petersen, Robert Perneczky, Louise Robinson, Ozge Sayin, Giovanni B Frisoni

摘要

在过去的三十年里，关于如何最好地治疗阿尔茨海默病患者认知和非认知症状的证据不断增加。尽管这些药物和非药物策略显着改善了阿尔茨海默病患者的健康预后，但许多策略仍缺乏严格的疗效证据。在本系列的第二篇论文中，我们就如何优先考虑药物和非药物策略以改善认知障碍以及痴呆的精神行为症状提供了切实可行的建议。在当前的临床环境中，痴呆症专家面临着统筹整合备受期待但在某些方面仍具争议的抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体（anti-β amyloid monoclonal antibodies）的挑战。在此，我们介绍了单克隆抗体的当前获批情况，我们就其如何可能进一步改善患者生活质量的观点，以及它们如何与现有的最佳护理方案无缝整合。

引言

阿尔茨海默病患者的药物治疗不仅受临床和科学因素驱动，还受社会、文化和环境因素的影响。在许多欧洲国家，胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors）、美金刚（memantine）及其联合用药被用于改善认知障碍并获得报销。在瑞士，胆碱酯酶抑制剂或美金刚均可报销，而在法国，这两种药物均已被取消报销，导致 2009 年至 2019 年间医生开具这些药物的处方量下降了 86%。在德国，甚至一些科学证据薄弱的药物（如银杏gingko）也被广泛使用并报销。在巴西，公共卫生系统提供胆碱酯酶抑制剂和美金刚，但在其他中低收入国家，药物的可及性有限，尤其是美金刚。专家指南推荐将非药物策略作为痴呆的精神行为症状（behavioural and psychologicalsymptoms of dementia，BPSD，如激越agitation）的一线干预措施，但容易引起显著副作用的精神类药物仍常被使用。监管机构批准用于治疗激越和其他 BPSD 的药物极少，大多数患者接受的是超说明书使用的精神类药物。

在这个分散的局面下，抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体现已在美国、欧盟、中国、日本、英国、韩国和以色列等越来越多的国家投入临床使用或上市。这些药物的使用标志着在阿尔茨海默病的历史上，其不可阻挡的衰退首次得到了延缓。目前尚不清楚单克隆抗体将在多大程度上为抗击阿尔茨海默病流行做出贡献，这给原本分散的局面增加了不确定性。然而，我们可以确定一些基于证据的、常识性的阿尔茨海默病治疗规则，无论抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的普及程度如何，这些规则在可预见的未来都不太可能发生重大变化。

阿尔茨海默病的表现差异很大，早期记忆丧失影响着大多数患者。BPSD（冷漠、激越、攻击性、妄想和失眠等）和身体机能衰退随着时间的推移而发展，通常伴随着其他健康问题和社会挑战，影响着患者和照护者。治疗优先考虑解决社会、躯体和行为问题，然后再针对认知症状。本系列的第二篇论文将讨论阿尔茨海默病行为和认知症状的治疗以及抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的使用。急性精神错乱状态（谵妄）是阿尔茨海默病患者 BPSD 的常见原因，以往的综述已对此进行了阐述。

最后，阿尔茨海默病的术语可能会令人困惑；因此，本系列采用 Petersen 及其同事提出的命名法。具体术语在本系列的第一篇论文中介绍。在此，我们将优先提及认知障碍和神经认知障碍，并将“痴呆dementia”一词的使用限制在特指与日常生活活动能力受损相关的认知障碍，或属于当前公认的命名法和分类法的一部分时（例如，痴呆的精神行为症状或路易体Lewy bodies痴呆）。

痴呆的精神行为症状 (BPSD)

在约 1 亿受阿尔茨海默病影响的人群中，BPSD 非常普遍，估计超过 90% 的人在病程中至少会出现一种 BPSD（>50% 经历激越和抑郁；45% 经历焦虑；30-40% 经历冷漠、睡眠障碍和精神病性症状）。在阿尔茨海默病发病时，BPSD 可能比认知症状更明显，导致诊断困难。约一半的患者在阿尔茨海默病发病时表现出冷漠，三分之一表现出易怒，四分之一表现出抑郁、激越和睡眠障碍。

阿尔茨海默病中的 BPSD 与疾病阶段联系松散，但往往随时间波动，周期为数周或数月，表现出自然缓解和复发。抑郁在早期很常见，而精神病性症状在中期更频繁，失眠和冷漠在重度阶段增加。去抑制是额颞叶变性的典型特征，视幻觉和错认出现在路易体痴呆中。

阿尔茨海默病中 BPSD 的病理生理学不同于精神分裂症或双相情感障碍等精神疾病。治疗包括非药物和药物方法，需根据严重程度、风险和诱发因素进行调整。

应激源相关的 BPSD 和可能源于神经变性的 BPSD

根据病理生理学，BPSD 可分为两大类，这意味着不同的治疗方法（见附录 p 2）。应激源相关的 BPSD 源于对认知衰退、医疗状况或与环境（例如照护者或物理环境）互动的心理和行为反应，或这些因素的组合，并且从认知障碍的轻微阶段到中度和重度阶段，其患病率越来越高。BPSD 的成功治疗依赖于正确识别相关的应激源；即使这意味着延迟开始干预，也必须努力寻找这些应激源。压力阈值逐渐降低模型规定，认知障碍会导致接收、处理和响应环境刺激的能力逐渐丧失。视觉和听觉障碍的同时出现会增加视幻觉和听幻觉的风险。应激源相关的 BPSD 通常为轻度至中度，一线干预措施应旨在减少压力源（例如，治疗慢性疼痛、教导照护者适应性的患者管理行为、减少镇静和抗胆碱能药物、降低环境噪音或提供安抚）。只有当这些策略不够有效或不可行时，才应考虑使用精神类药物。

没有明显环境诱因或原因的 BPSD 更可能是由影响神经元网络和神经递质系统的神经退行性过程引起的（见附录 p 2；例如，由于眶额皮质受累导致的去抑制，由于背外侧前额叶皮质受累导致的妄想，以及由于多个网络受累导致的失眠）。然而，大多数可能源于神经变性的 BPSD 的确切受累拓扑结构尚不清楚。可能源于神经变性的 BPSD 通常比应激源相关的 BPSD 更严重。尽管某种程度的环境调节是可能的，且基于环境的干预措施可能会产生有益影响，但为了最佳的症状控制，通常需要精神类药物。在阿尔茨海默病中，可能源于神经变性的 BPSD 在严重认知阶段更为频繁，可能包括失眠、运动性不安、游荡和喊叫。

BPSD 的非药物治疗

个性化活动和愉快的锻炼已显示出对抑郁和冷漠的益处，效应量在 0.2 到 0.5 之间。对于应激源相关的 BPSD，改善沟通、善用非语言技巧以及计划避免特定的触发情境通常是最有效的方法。心理干预在直接改善精神病性症状方面效果较差。

遗憾的是，非药物策略在现实世界中并未得到充分使用或使用未达最佳状态，原因包括：（1）一线护理人员缺乏培训；（2）培训护理人员和照护者需要时间；（3）缺乏对哪些 BPSD 更可能从大量个体化非药物方法中获益的理解；以及（4）缺乏提供适当循证护理的人员资源。应优先考虑非药物策略的 BPSD 在附录 (p 2) 中提供。在这些情况下，建议采用可操作的方法，例如简短心理社会治疗，或针对疗养院居民的“痴呆症患者福祉与健康”项目中的活动和社会互动计划。为了全面评估根本原因和个性化干预，DICE 方法（即：描述问题 Describe、调查原因 Investigate、制定计划 Create、评估效果 Evaluate；见附录 p 3）可能是有用的。

DICE 方法用于 BPSD 的个性化评估和管理。它用于识别潜在的应激源相关原因；确定每位患者最有效的非药物干预措施；提供基于证据的行为和环境策略；如果需要，整合药物治疗；并提高照护者管理 BPSD 的信心。照护者的心理教育至关重要，因为照护者是患者适应性或非适应性行为的关键决定因素。实用建议可在其他文献中找到。

药物治疗

在医学领域，很少有像 BPSD 药物治疗这样在证据与实践之间存在巨大差距的领域。尽管抗精神病药（antipsychotics）、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotonin reuptake inhibitors ，SSRI）、苯二氮卓类药物（benzodiazepines）、催眠药（hypnotics）和抗癫痫药（anti-epileptics）被广泛使用，但支持性证据很少。许多指南就这些药物的使用提供了专家建议，但从业者往往不顾指南，依赖熟悉的药物。因此，本文将避免具体的药物适应症，而是提供避免最有害方法的简单规则。

关于用于治疗 BPSD 的精神类药物的药理特性、疗效和安全性的详细综述超出了本系列的范围，可在其他文献中找到。关于 BPSD 药物治疗的最佳证据是使用非阿片类镇痛药（non-opioid analgesics）（效应量 0.48）和 5-羟色胺再摄取抑制剂西酞普兰（serotonin reuptake inhibitor citalopram）（效应量 0.3）治疗激越。对于其他 BPSD 药物治疗的证据尚不明确。只有非典型抗精神病药利培酮（atypical antipsychotics risperidone，欧洲和加拿大）和依匹唑派（Brexpiprazole，美国、加拿大和瑞士），以及典型抗精神病药氟哌啶醇（typical antipsychotic haloperidol，德国），被许可用于治疗痴呆症患者的激越/攻击性行为。

个人经验和文献证据表明，西酞普兰和非典型抗精神病药（如喹硫平quetiapine）对激越有微小但显著的益处，至少在治疗的前 3 个月内如此，而在治疗精神病性症状方面的益处甚至更小。米氮平（Mirtazapine）对激越无效。临床试验表明，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂对阿尔茨海默病患者抑郁症的整体治疗无效，但临床经验表明并非如此，至少在较严重的病例中是这样，但这以加速认知衰退为代价。对于睡眠障碍，具有最有说服力的获益-风险比证据的治疗方法是曲唑酮（trazodone）和食欲素拮抗剂（orexin antagonists），而支持褪黑素的证据较差。关于阿尔茨海默病焦虑症的药物管理研究非常少，这是当前治疗的一个重大空白，非药物方法是首选的治疗方案。应避免使用苯二氮卓（Benzodiazepines）类药物，因为存在跌倒和意识模糊加剧的巨大风险。

虽然典型抗精神病药因其认知、功能和运动副作用，通常禁用于阿尔茨海默病 BPSD 的治疗（紧急情况除外），但非典型抗精神病药与轻微但可检测到的功能下降有关，特别是在治疗开始后的最初几周，并且死亡风险略有增加。因此，最佳实践指南鼓励在阿尔茨海默病中尽量少用、慎用、定期审查并在可能的情况下尽快停用抗精神病药。传统的神经阻滞剂和其他具有多巴胺阻断活性的药物（例如氨磺必利amisulpride及相关药物、多潘立酮domperidone和氟桂利嗪flunarizine）在路易体痴呆患者中是严格禁用的，因为它们可能导致严重的锥体外系（extrapyramidal）反应甚至死亡。

胆碱酯酶抑制剂在阿尔茨海默病 BPSD 的总体减少方面获益非常有限，并且在激越的治疗中没有特定益处。美金刚可减少长期治疗中 BPSD 的出现。有一些迹象表明，兴奋剂（如哌甲酯methylphenidate）和胆碱酯酶抑制剂可能会改善阿尔茨海默病患者的冷漠，而阿戈美拉汀（agomelatine）（一种褪黑素受体激动剂和 5-羟色胺受体阻滞剂）可能对治疗额颞叶痴呆患者的冷漠有用。然而，这些治疗的证据主要来自病例系列，药物治疗可能应保留用于严重的冷漠病例。胆碱酯酶抑制剂管理 BPSD 的益处在经生物标志物证实的阿尔茨海默病所致轻度认知障碍和痴呆中更大，需要在此背景下审查其对 BPSD 的疗效。

关于阿尔茨海默病和其他神经认知障碍中 BPSD 的诊断和治疗的更多详细信息，可在最近的综述中找到。专家组 1 提供了实用建议。鉴于大多数当前精神药理学治疗的潜在风险和证据稀缺，即使有指征，考虑如何通过同时进行的非药物方法来增强益处通常也是有帮助的。专家组 2 提供的三个案例示例强调了其中的一些原则。

认知障碍的对症治疗

使用胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病源于胆碱能系统在认知中起关键作用的想法——类似于多巴胺能系统如何影响帕金森病的运动控制。多奈哌齐（Donepezil）于 1999 年在美国获批，随后加兰他敏和卡巴拉汀（galantamine and rivastigmine）分别于 2000 年和 2001 年获批。尽管阿尔茨海默病涉及 5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素和 γ-氨基丁酸系统的缺陷，但针对这些神经递质的药物并未显示出认知益处。谷氨酸能系统是个例外，美金刚是一种获批药物，通过减少 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体过度激活引起的神经元损伤发挥作用。

胆碱酯酶抑制剂的最初使用是基于关键的短期临床试验。一项关于胆碱酯酶抑制剂对总体认知测试（例如简易精神状态检查 [MMSE] 或阿尔茨海默病评估量表认知分量表）影响的系统评价综述，在为期至少 12 周的双盲随机对照试验中得出结论，其疗效较低。荟萃分析估计胆碱酯酶抑制剂对 MMSE 在第 3、6 和 12 个月的影响约为 1 分，归因于治疗的应答者比例在 9% 到 20% 之间。

荟萃分析表明，加兰他敏（≥24 mg）和多奈哌齐（10 mg）对轻至中度阿尔茨海默病最有效，效应量中等（加兰他敏 0.5，多奈哌齐 0.4）。美金刚（20 mg）与多奈哌齐（10 mg）联用显示出最大的益处（效应量 0.76），推荐用于中至重度病例。在胆碱酯酶抑制剂的基础上增加认知刺激可能会改善轻度阿尔茨海默病的预后。胆碱酯酶抑制剂在一些国家也被批准用于重度阶段。

使用胆碱酯酶抑制剂的副作用是由于毒蕈碱张力增强所致：恶心和呕吐影响四分之一到七分之一的患者，但可以通过比临床试验更慢的滴定速度并按照使用说明书来降低发生率。高达十分之一的人会出现肌肉痉挛、疲倦、失眠、食欲不振、幻觉和异常梦境（包括噩梦）。对于患有心动过缓、一度心脏传导阻滞以及联合使用延长校正 QT 间期药物的个体，建议谨慎使用，建议在启动前进行心电图检查可能有用。卡巴拉汀（rivastigmine）的透皮制剂将恶心和呕吐的可能性降低了三倍，但代价是十分之一的患者会出现皮肤刺激。胆碱酯酶抑制剂可能会引起类似于膀胱过度活动症的尿急；认识到这一点可以防止不必要的抗胆碱能处方并避免伤害。

一项对接受胆碱酯酶抑制剂治疗的阿尔茨海默病患者的荟萃分析表明，进展为严重认知和功能障碍、全因死亡率和中风的风险降低。与未接受相同治疗的患者相比，给阿尔茨海默病患者开具胆碱酯酶抑制剂处方与较低的抗精神病药物处方可能性相关。鉴于抗精神病药物已知的死亡风险，这些纵向长期数据增加了开具胆碱酯酶抑制剂时风险-获益讨论的维度，并表明这些药物应继续作为阿尔茨海默病药物治疗手段的一部分。

在非随机研究中，胆碱酯酶抑制剂的长期疗效数据显示，接受治疗的患者 MMSE 每年下降 0.2–1.4 分，而未治疗者每年下降 1.1–3.4 分，在 2–8 年内相对死亡风险降低了 27–42%。尽管存在局限性，这些效果与其他慢性疾病的治疗相似。持续使用多奈哌齐与认知和功能获益以及减少疗养院安置有关。

缺乏或丧失治疗反应是指南推荐的最常见的停药原因，但需要严格的停药试验。对胆碱酯酶抑制剂的预期反应使得确定缺乏或丧失治疗反应变得困难。Cochrane 的一项综述谨慎地指出，在阿尔茨海默病患者中停用胆碱酯酶抑制剂可能会导致比继续治疗更差的认知、神经精神和功能状态，并建议根据患者和照护者的偏好以及临床判断采取谨慎和个体化的停药方法。目前没有证据指导何时停用美金刚的决定。

胆碱酯酶抑制剂也可用于除阿尔茨海默病以外的疾病，如帕金森病痴呆和路易体痴呆。在路易体痴呆患者中，卡巴拉汀对认知和行为结果显示出显著疗效，因此被认为是治疗冷漠、焦虑、妄想和幻觉的首选药物。以脑脊液 (CSF) 生物标志物或淀粉样蛋白 PET（见本系列论文 1）显示的阿尔茨海默病共病理，与没有阿尔茨海默病共病理的路易体痴呆相比，预后较差（如机构化和死亡率），且对胆碱酯酶抑制剂的反应较不明显。

美金刚（一种 NMDA 受体拮抗剂）治疗也显示出对中重度认知障碍的阿尔茨海默病患者的认知有微小的有益影响，但对轻度认知障碍无效。美金刚在总体、认知和功能结果方面的需治数（NNT）低至 3 到 8 人，而胆碱酯酶抑制剂在认知结果方面的需治数为 4 到 14 人。美金刚常与多奈哌齐联合使用，观察性研究和网络荟萃分析数据发现，联合治疗在认知、总体评估和日常活动方面优于单药治疗，尽管其可接受性低于单药治疗。根据阿尔茨海默病注册试验的汇总分析，美金刚组激越的发生率（8% 的患者）显著低于安慰剂组（12%），而高血压、嗜睡、便秘、呕吐和步态异常的发生率可能仅略有增加（美金刚组约 3-4% 对比安慰剂组 2-3%）。

尽管认知和功能一直是 3 期试验的主要结局，但生活质量 (quality of life，QoL)、照护者和健康结局也很重要。尽管通过自我报告测量痴呆症（尤其是在严重阶段）的生活质量存在挑战，但胆碱酯酶抑制剂和美金刚已显示出对 QoL 的适度直接患者报告效应。对 QoL 的间接影响可能通过延缓认知、行为和功能的衰退以及减少住院或疗养院安置而显现。同样，使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚已显示可改善照护者负担和照护者 QoL。

在轻度认知障碍患者中使用胆碱酯酶抑制剂一直存在争议。一项对 14 项随机对照试验的荟萃分析发现，胆碱酯酶抑制剂组和安慰剂组之间的认知功能评分没有显著差异，但胆碱酯酶抑制剂与进展为痴呆的比率较低相关。尽管与安慰剂相比，胆碱酯酶抑制剂与较少的跌倒相关，但药物组的全因停药率也高于安慰剂组。解释轻度认知障碍中胆碱酯酶抑制剂历史试验结果的挑战在于，并未通过生物标志物确认阿尔茨海默病。一项关于轻度认知障碍和痴呆中胆碱酯酶抑制剂反应预测因子的系统评价发现，淀粉样蛋白阳性赋予了认知稳定和神经精神症状减少的更大可能性。鉴于胆碱酯酶抑制剂的获益-风险比，对于那些经生物标志物确认具有阿尔茨海默病病理的患者，可以考虑在轻度认知障碍中使用。

抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体

对症治疗与抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体的对比

胆碱酯酶抑制剂和美金刚已显示出对症疗效，但不改变β-淀粉样蛋白或 tau 蛋白的病理、代谢、沉积或毒性（表 1）。一项重大进展是仑卡奈单抗（lecanemab）和多奈单抗（donanemab）的 3 期试验于 2023 年成功完成，随后获得市场授权（截至 2025 年 8 月 1 日，仑卡奈单抗或多奈单抗已获得包括美国、英国、欧盟、中国和日本在内的 45 个国家的批准）。关于抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体药理学的综述此前已发表。

这些药物是针对聚集的β-淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的潜在神经病理学）的人源化 IgG-1 单克隆抗体。仑卡奈单抗靶向 β-淀粉样蛋白 42 原纤维，多奈单抗靶向存在于已形成斑块中的 N 端焦谷氨酸 β-淀粉样蛋白表位。在长达 18 个月的 3 期试验中，这两种药物均达到了主要和次要终点（认知、功能和照护者负担）。与具有更严重生物学阶段的患者相比，多奈单抗在通过 PET 定义的 tau 病理较轻的生物学阶段患者中显示出更显著的疗效。仑卡奈单抗和多奈单抗需要对资格和安全性监测进行具体考虑，这对医疗系统的实施构成了巨大挑战，稍后将对此进行讨论。这些药物对 tau 磷酸化标志物（血浆 tau 蛋白在 Thr 181 位点磷酸化 [p-tau181] 和血浆 tau 蛋白在 Thr 217 位点磷酸化 [p-tau217]）、胶质细胞反应性 (GFAP) 和神经变性（总 tau、神经颗粒素和神经丝轻链多肽）的疗效支持了淀粉样蛋白级联假说作为阿尔茨海默病认知障碍的一条临床上有意义的（虽然可能不是唯一的）途径的有效性。

疾病修饰疗法（Disease-modifying therapies）与对症治疗的一个根本区别在于启动治疗对获益的影响。对于疾病修饰疗法，越早开始治疗获益越大，任何延误以后都无法挽回。对于对症治疗，其获益较少地严格依赖于何时开始。理论上，对症治疗和疾病修饰剂的获益应该是相加的，为了获得最大的获益-风险比，这两种类型的药物应该联合处方。尽管仑卡奈单抗和多奈单抗符合广泛接受的疾病修饰药物定义，但我们承认，疾病修饰的确切证据需要专门设计的试验，这将在后续部分讨论。

资格和排除

一些国家痴呆症专家已发布了仑卡奈单抗的使用指南，预计很快会有更多指南。主要考虑因素包括确认早期阿尔茨海默病相关的认知障碍，以及评估影响治疗风险-获益平衡的禁忌症或病症。此外，患者需要了解（当前）频繁静脉输注、定期 MRI 监测的要求以及副作用的风险——对于那些极度虚弱或照护者支持差的患者来说，这些通常更难以忍受。随着治疗进入临床实践，不可避免地会有更多患有多种合并症和服用多种药物的患者寻求治疗——临床医生需要谨慎和全面，以最大限度地减少伤害和不当治疗的风险。显示出临床获益的抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体试验仅纳入了轻度认知障碍至轻度痴呆阶段的阿尔茨海默病个体。试验要求（这反映在市场标签上）包括诊断为认知障碍，且日常生活活动能力未受损至轻度受损，并基于 CSF 生物标志物或淀粉样蛋白 PET 证实存在脑淀粉样蛋白病理。因此，因其他临床诊断导致的认知障碍患者，或具有中度至重度 ADL 受损的更晚期阿尔茨海默病患者应被排除。

没有认知障碍但淀粉样蛋白生物标志物阳性的患者，无论是否有主观主诉（即主观认知下降和“疑病健康人群”），目前均不应接受抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体治疗（图 1）。这些患者是当前正在进行的旨在预防认知障碍发作和其他预防方法的试验（例如 TRAILBLAZER-ALZ3 [NCT05026866] 和 AHEAD 3-45 [NCT04468659]）的关键目标人群。

应考虑五个不利于改变获益-风险比的因素。第一，晚期阿尔茨海默病病理。符合适应症标准（表 1）但在病理上处于较晚期（如 tau-PET 上高新皮层 tau 负荷所证实）的患者，不一定被排除在治疗之外；然而，在多奈单抗 3 期试验中，该亚群显示的获益少于低至中度 tau-PET 负荷的患者（图 1）。遗憾的是，tau-PET 在临床中并不普及，这种分层目前在实践中不可行。第二个因素是淀粉样蛋白级联反应的不完全表达。具有认知障碍且淀粉样蛋白阳性，但 tau 标志物阴性的患者被多奈单抗试验排除（图 1）。

图1：当前记忆门诊脑 β-淀粉样变性生物标志物阳性患者接受抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体治疗的临床资格

注：无认知障碍的患者包括有或无认知主诉（主观认知下降）的患者。此表示改编自Jack 及其同事的研究，并针对记忆门诊的患者进行了简化。术语定义见附录 (pp 7-9)。ADL=日常生活活动能力。

第三个因素是认知障碍源于阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病病理（如脑血管或慢性精神疾病、其他蛋白病或虚弱）的共同作用。在这种情况下，改变可通过淀粉样蛋白清除改善的认知衰退部分，对认知和功能结果的获益将低于平均水平。接下来的因素是那些可能干扰治疗耐受性、安全性或疗效的因素（例如，无法进行 MRI 检查、有活动性行为症状或患有需要免疫抑制的免疫疾病的患者）。最后，第五个因素是淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）的风险增加（图2）。

图2：ARIA-E 和 ARIA-H

(注：此为影像图注)

(A) 一位接受抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体治疗的患者的基线脑部 MRI。 (B) 液体衰减反转恢复序列 (FLAIR) 显示放射学轻度左顶叶 ARIA。 (C) T2*-加权 MRI 显示相应区域。患者无症状，ARIA 是在常规随访扫描中检测到的。根据建议继续进行免疫治疗。 (D) 1 个月后，在 ARIA-E 区域的 T2*-加权 MRI 上检测到微出血 (ARIA-H)。 ARIA=淀粉样蛋白相关影像学异常。ARIA-E=伴有水肿的淀粉样蛋白相关影像学异常。ARIA-H=伴有微出血的淀粉样蛋白相关影像学异常。

ARIA 风险是特定于抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的一个关键资格考虑因素，因为它降低了获益-风险比，并可能使原本符合条件的患者禁忌使用抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体。ARIA 包括脑水肿或脑沟积液（ARIA-E）；或出血性表现（ARIA-H），如脑微出血、皮质表面含铁血黄素沉积症（表面铁沉积），或罕见的大叶性脑出血（定义为 >1 cm）。ARIA 风险较高的患者包括那些具有脑淀粉样血管病标志物（脑微出血或皮质表面铁沉积）的患者，以及携带 APOE 基因 ε4 等位基因的患者，风险随剂量（等位基因数量）增加。由于这种风险，强烈建议或（在英国和欧盟）要求进行 APOE 基因分型，并且所有考虑使用抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的患者必须进行包含适当血液敏感序列（T2*-加权成像或磁敏感加权成像）的基线 MRI。

目前的适当使用建议指出，需要一年内的 MRI，以下发现属于治疗排除标准：当前或既往有急性或亚急性脑出血；表面铁沉积；超过 4 个微出血；严重的白质病变；抗凝治疗；以及任何可能妨碍为安全监测进行令人满意的 MRI 评估的状况。在收集更多安全数据的同时，允许使用抗血小板药物。在欧盟、英国和澳大利亚，APOE ε4 纯合子患者由于 ARIA 发病率较高，不符合使用抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的资格。在美国，FDA 批准了仑卡奈单抗和多奈单抗，不论 APOE 基因型如何。

疗效和临床意义

在关键的 3 期临床试验中，仑卡奈单抗和多奈单抗均大幅清除了阿尔茨海默病患者脑中的淀粉样蛋白，多奈单抗在治疗 18 个月后将 PET 检测到的水平平均降低了 80% 以上。然而，与显着的生物学效应相比，临床获益更为有限。仑卡奈单抗和多奈单抗分别使认知和功能衰退减缓了 27% 和 36%，这相当于在 18 个月时，在 0 到 18 分的认知和功能综合量表（临床痴呆评定量表-总和计分，Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB）上下降减少了约 0.5-0.7 分，在纯功能量表（阿尔茨海默病协作研究-轻度认知障碍日常生活活动量表）上下降减少了 38% 到 40%。多奈单抗的益处在 tau PET 显示疾病严重程度较轻的患者中更大。

认知和功能终点的小效应量引发了关于这种效应是否具有临床意义的激烈争论。在解决这一点时，重要的是要考虑当前参考标准（使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚的对症治疗）与推定的疾病修饰疗法之间作用模式的差异（附录 p 4）。在固定时期内比较这两种疗法的显着差异可能并不合适。对症治疗在短时间内提供改善，此后效果可能会稳定或减弱；疾病修饰疗法可能会随着时间的推移提供累积益处，药物组和安慰剂组之间的斜率在数年内会出现分歧（附录 p 4）。重要的是，这是一个尚待验证的假设。

鉴于抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体效应的性质（减缓认知和功能衰退）以及阿尔茨海默病疾病进展的异质性，将临床试验的益处转化为临床中的个体患者背景具有挑战性。临床意义的定义因人而异，取决于他们的价值观和优先事项，以及对风险和医疗的态度。无论如何，CDR-SB 评分下降 0.5 分可能意味着能够独立驾驶与只能在监督下外出的区别（表 2）。值得注意的是，在仑卡奈单抗和多奈单抗的 3 期临床试验中显示的 CDR-SB 评分约 0.5 分的获益是表 2 中所示所有六个 CDR 领域变化的综合。

治疗节省的时间已被提议作为量化这些疗法益处的另一种方法，在 18 个月的时间里，这些治疗与安慰剂相比代表了额外 5-6 个月的时间。另一种传达可能益处的方法是量化有无治疗的进展几率；对于多奈单抗，在低或中等 tau 负荷的 573 名安慰剂治疗患者中，163 名 (28%) 在 18 个月时 CDR-全球 (CDR-G) 评分恶化，而在 555 名多奈单抗治疗患者中，这一数字为 100 名 (18%)。表达这些结果的另一种方式是需治数（NNT）；即，为了防止一名患者在 18 个月内 CDR-G 量表上的进展，需要用仑卡奈单抗治疗 13 名患者，用多奈单抗治疗 10 名患者。关于阿尔茨海默病中抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的临床意义的更深入讨论可在本系列的论文 3 中找到。

最终，需要对获益、风险和治疗负担进行个体化讨论，考虑到患者的背景和偏好，在患者、家属和医生之间不断发展的关系背景下进行。患者级临床试验结果的公开可用性和长期结果可能会极大地促进这一过程。

安全性和随访

多奈单抗和仑卡奈单抗均可引起急性输注相关反应 (acuteinfusion-related reactions，IRR)，发病率分别约为十三分之一和四分之一，在考虑输注环境时应考虑到这一风险。大多数 IRR 为轻度至中度，严重 IRR 见于 1-2% 的仑卡奈单抗治疗患者和 0.3% 的多奈单抗治疗患者。四分之三的 IRR 发生在仑卡奈单抗首次输注期间或输注后 30 分钟内，以及多奈单抗第二次至第五次输注之间。罕见的超敏反应（包括过敏性休克和血管性水肿）已有报道，并且是持续治疗的禁忌症，但除此之外，因 IRR 停药的情况并不常见（898 名仑卡奈单抗治疗患者中有 12 名 [1-3%]，853 名多奈单抗治疗患者中有 31 名 [3-6%]）。预防性治疗（如抗组胺药或皮质类固醇）可降低复发风险。

ARIA（图 2）是 β-淀粉样蛋白免疫疗法的主要担忧，治疗期间需要对 ARIA 进行临床和 MRI 监测。APOE ε4 携带者的 ARIA 率高于非携带者，纯合子的比率最高——是非携带者的 3-6 倍（表 3）。多奈单抗治疗的总体 ARIA 率较高（853 名多奈单抗治疗患者中有 314 名 [36.8%]，而 898 名仑卡奈单抗治疗患者中有 193 名 [21.5%]），但更渐进的滴定方案可能会大幅降低其发生率。高血压（平均动脉压 >107 mm Hg）是唯一已知的可改变风险因素。使用仑卡奈单抗，约三分之二的患者出现非局灶性神经系统症状（头痛、视觉障碍、头晕、精神错乱、全身强直-阵挛性癫痫发作、对刺激的反应性降低、行为障碍和幻觉），约 20-25% 出现非神经系统症状（耳鸣、视网膜出血、恶心、呕吐、疲劳、肌肉无力和跌倒），10-15% 出现局灶性神经系统卒中样症状（复视、遗忘、失语、共济失调、感觉异常和言语障碍）和继发性全面发作的局灶性癫痫。

关于 ARIA 的临床表现，70% 的 ARIA-E 发生在治疗的前 3 个月，90% 发生在治疗的前 6 个月。大多数 ARIA-E 会自发消退或在暂停治疗后 2 个月内消退（取决于严重程度），尽管对于影像学上更严重或有症状的 ARIA，可能需要皮质类固醇治疗。在与患者讨论时，记住大约 80% 的 ARIA 患者无症状，大约 80% 的 ARIA 发生在前 4 个月，并且大约 80% 的 ARIA 在 4 个月内消退可能会有所帮助。临床严重的 ARIA 在仑卡奈单抗和多奈单抗治疗的患者中分别发生率为 299 分之一和 66 分之一。在 65-85 岁人群的仑卡奈单抗和多奈单抗 3 期试验期间，发生了 7 例归因于治疗的死亡；其中两人为 APOE ε4 纯合子，两人为杂合子，三人为非携带者。这七人中有五人经历了卒中样症状，两人经历了恶心或呕吐以及头痛。死亡通常被认为与 ARIA-E 相关的脑出血有关。临床试验之外的轻度认知障碍或极轻度痴呆患者的 ARIA-E 发病率似乎低于临床试验（164 名接受仑卡奈单抗治疗的患者在 1 年时有 3 名 [1.8%]）。

影像学、症状性、影像学严重和临床严重的 ARIA-E 的发生率从APOE ε4 非携带者到杂合子和纯合子递增（表3）。然而，当接受仑卡奈单抗或多奈单抗治疗的患者发生影像学 ARIA-E 时，任何严重程度的症状频率按 APOE 基因型划分并无差异，而MRI 上严重和临床严重的ARIA-E 在携带者中比在非携带者中更频繁，但在杂合子和纯合子中频率相同（表3）。这些数据来自少量事件，未来积累更多数据将有助于更好地阐明 APOE 基因型与ARIA 临床严重程度之间的关系。临床上至少有两例轶事性死亡报告，均为APOE ε4 纯合子。

孤立性微出血（即患有 ARIA-H 但没有ARIA-E 的参与者）被认为与治疗无因果关系。仑卡奈单抗的孤立性 ARIA-H 发生率为9%，而多奈单抗为13%，安慰剂为12%。仑卡奈单抗的有症状孤立性ARIA-H 发生率为 898 名患者中的6 名(0.7%)，安慰剂组为 897 名患者中的2 名(0.2%)。主要脑出血是罕见事件，仑卡奈单抗和多奈单抗治疗的参与者中分别发生5 例和3 例，而安慰剂组分别为1 例和2 例。

监测需要定期 MRI，最好在同一台扫描仪上进行（以便最能够检测到与基线MRI 的变化），并按照相关药物产品信息中指定的时间和序列进行。如果检测到ARIA，基于影像学和临床标准的决策算法将导致个性化的决定，即是否暂停或停止治疗。这种暂停或停止治疗在各国之间有所不同，但简单来说，只有当患者无症状且 ARIA 在影像学上为轻度（由 ARIA 严重程度量表定义）时，治疗才应继续。与抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体无关的缺血性中风构成了特殊的挑战，因为溶栓治疗可能会显着增加脑出血的风险。

几项抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体试验（包括仑卡奈单抗和多奈单抗的试验）显示，与安慰剂相比，脑容量减少更大，脑室扩大更多。这些过度的体积变化最初被认为是矛盾的，但这仅是那些实现 β-淀粉样蛋白浓度降低并引起ARIA 的免疫疗法的特征。现有证据表明，实质变化与斑块清除和斑块相关炎症的消退最为相符，而脑室变化可能与ARIA-E 引起的 CSF 动力学变化有关。迄今为止的证据并不表明淀粉样蛋白清除相关的假性萎缩与不良的认知或功能结果之间存在关联。患者级数据、长期随访和更多的尸检研究对于理解这一发现至关重要。

未解决的临床问题

关于 APOE ε4 纯合子个体单克隆抗体治疗的获益-风险比存在争议，美国采取宽松态度，而欧盟采取限制性态度。尽管ARIA 在APOE ε4 纯合子个体中更频繁，但没有证据表明与杂合子和非携带者相比临床严重程度更高，而且，至少对于多奈单抗，稍微慢一点的滴定（与临床试验的滴定方案相比）可以将纯合子中的ARIA 减少三倍，在杂合子中减少 40%。

一个紧迫的问题是，安慰剂组和治疗组曲线之间的分离是否逐渐加宽，从而支持疾病修饰的主张。随访时间超过注册试验 18 个月的试验（最好采用交错开始或交错撤出的设计）将有助于提供答案。与此相关的问题是，任何益处是否会转化为更长时间的独立功能保留，进而压缩发病期——因为经济成本的最大驱动因素是后期阶段所需的护理。同样没有答案的是，在哪个阶段开始治疗最能使利益最大化。

多奈单抗和仑卡奈单抗的临床试验允许联合使用胆碱酯酶抑制剂、美金刚或两者。理论上，疾病修饰治疗的益处应随时间增加，并与对症药物的益处相加（附录 p 4）。由于胆碱酯酶抑制剂和美金刚在大多数国家都是常规临床用药，伦理考量可能使得无法在随机安慰剂对照试验中检验这一假设。一些证据（尽管不那么严格）可能通过具有历史对照的观察性设计获得。高于和低于平均水平的亚组反应有助于最大化获益-风险比。事后分析（统计功效不足）表明，仑卡奈单抗和多奈单抗在年龄、性别和APOE 基因型方面存在差异效应，但试验应设计为先验地回答这些问题——目前我们没有足够的信息发表意见。更大获益的预测因子需要与已确定的ARIA-E 风险预测因子（APOE ε4 携带状态和脑淀粉样血管病的 MRI 证据）一起权衡——目前缺乏预测ARIA 严重程度的标志物。结果，当前的方案（频繁的MRI 监测）是出于极度谨慎。正在进行的关于新型第三代抗β-淀粉样蛋白免疫疗法（如trontinemab）的研究为减少副作用和最大化疗效提供了希望 (NCT04639050)。

仑卡奈单抗的每月输注维持剂量最近已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，但 FDA 和欧洲药品管理局 (EMA) 的处方信息并未明确指出除副作用外何时应暂停或停止抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体。EMA 提到仑卡奈单抗适用于“经临床诊断为阿尔茨海默病引起的 MCI [轻度认知障碍] 和轻度痴呆”的个体，隐含地意味着进展到更严重阶段的个体应停药。FDA 的措辞是应在轻度认知障碍和轻度痴呆阶段开始治疗，这意味着治疗可以在更严重的阶段继续。

与任何治疗一样，如果感知的治疗负担或风险超过潜在的生活质量获益，应与患者及其家属讨论停药。对于治疗前进行过系列认知评估的患者，如果没有减缓甚至加速进展的证据，可能支持停药。然而，这种进展在个体患者中是出了名的难以评估。此外，免疫疗法引入了新的考虑因素，特别是是否根据生物学标志物（如 PET 扫描上标准化的淀粉样蛋白水平）继续治疗。如果可以进行淀粉样蛋白 PET 扫描，显示淀粉样蛋白负荷减少至正常可以作为停止或减少治疗至维持剂量的理由，类似于达到缓解。然而，18 个月后的长期临床疗效尚不确定，预计 β-淀粉样蛋白会随着时间的推移重新积累；这种积累是否具有临床意义尚不清楚。生物标志物无反应的阈值——就淀粉样蛋白减少而言——最终可能会指导继续治疗的决定。目前正在验证用于疾病追踪的血浆标志物可能会在未来实现单患者监测，从而辅助停药决策。

另一个挑战在于试验结果的普遍性。目前的研究涉及特定人群，合并症少，且代表性不足的种族群体较少。国际治疗登记处对于收集不同人群的数据至关重要。中低收入国家的公平问题仍未解决——这些药物在这些地区通常负担不起，而全世界近三分之二的认知障碍患者生活在这些地区。针对中低收入国家的成本效益研究至关重要，因为临床试验并未包括生活在这些地区的个体。考虑接受这些疗法的人群包括基因定义的早发性阿尔茨海默病个体。该组抗 β-淀粉样蛋白疗法的早期二级预防试验显示了生物学益处，但未显示认知益处，但仑卡奈单抗与抗 tau 疗法联合的临床试验正在进行中。阿尔茨海默病单克隆抗体治疗的组织和药物经济学问题以及新药和作用模式将在本系列的论文 3 中讨论。

医疗系统实施

在许多国家（例如英国和大多数中低收入国家），大多数认知障碍患者只有 CT 扫描或没有结构性扫描，只有少数人将 MRI 作为其评估的一部分。抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的常规使用将需要 MRI 来排除脑淀粉样血管病并评估资格，以及对所有接受治疗的患者进行额外的 MRI（第一年进行 3 次或 4 次 MRI）以监测 ARIA，外加 ARIA 情况下的随访。这种方法将需要在全球范围内扩大 MRI 容量。阿尔茨海默病的抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体将对世界各地的医疗系统提出挑战，并可能扩大现有的诊断、护理和支持获取方面的差距。需要扩大设施和专业人员规模以进行每两周或每月一次的输注，直到皮下制剂在美国以外获得批准。增强诊断能力，特别是通过 PET 或 CSF 生物标志物确认淀粉样蛋白状态至关重要。随着基于血液的生物标志物及其正常阈值的标准化，并实现对阿尔茨海默病病理的高预测准确性，PET 和 CSF 检测可能会在多达 90-95% 的病例中被取代，从而极大地提高可及性，尤其是在中低收入国家。

用于阿尔茨海默病的抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体将为痴呆症专家、神经放射学家、普通神经学家、急诊科、核医学和检验医学专家以及护士之间的跨学科合作创造机会。可以在多学科记忆委员会讨论资格和不良事件，类似于肿瘤学中开发的成功模式（分子肿瘤专家委员会）。应在当地制定 ARIA 紧急管理的标准操作程序，并在所有参与者之间共享。几个区域工作组已经制定了建议，这应能启发当地的标准操作程序。

然而，还有一个更广泛的挑战。从历史上看，个人因认知问题寻求建议往往较迟，认为能做的事情很少。在英国，据估计有 35% 的痴呆症患者从未得到诊断。对阿尔茨海默病抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的认识可能会导致更多有认知障碍或担忧的患者寻求建议。临床服务（初级和二级）将需要改变其方法并更迅速地做出诊断。否则，患者可能会在等待预约和诊断测试时错过符合资格的阶段。

这些挑战也为所有有认知主诉和障碍的患者带来了机遇。社会对早期诊断重要性的认识提高以及诊断设施的可及性增加，可能会转化为更及时的诊断和更好的诊断后支持。新有效疗法推动服务广泛改善的潜力已在许多医疗状况中得到体现。

结论

近几十年来，关于改善阿尔茨海默病患者生活质量的治疗策略的知识和实践急剧增加。结构化的非药物计划正用于 BPSD 的管理，同时使用了比以前耐受性更好的药物。认知障碍的对症药物虽然疗效有限，但已迫使医疗系统组织专门的专家护理网络，从而促进了诊断和护理的获取。阿尔茨海默病的抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体治疗代表了最新的工具，并承诺长期改善患者的生活质量。

这段不断改进的旅程的每一步都伴随着社会成本，抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体也不例外。关于抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体效应的临床意义、其成本效益比、资源分配的适当性以及对整个社会生活质量的益处的争论，将在未来几年吸引阿尔茨海默病专家社区和决策者的参与。来自高收入国家以及中低收入国家的真实世界观察队列的数据对于知情选择至关重要。然而，投入多少资源来改善阿尔茨海默病患者的生活质量最终将是一个政治和社会决定，而非临床决定。关于这场辩论的一些要素的见解在本系列关于争议和未来的第三篇论文中提供。

贡献者

GBF 起草了论文结构以及文本、表格和图表的初稿，NCF 提供了意见。HCK 是痴呆的精神行为症状非药物治疗部分的主要贡献者。CBa 是药物治疗部分的主要贡献者。ZI 是认知障碍对症治疗部分的主要贡献者。CM 是关于疗效和临床意义以及未解决临床问题部分的主要贡献者。NCF 和 CBe 对当前对症疗法与抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的对比、资格和排除以及安全性和随访部分做出了贡献。NCF 修改了论文的最终版本，以确保科学一致性和叙述连贯性。所有作者都进行了相关的文献检索，修改了一次或多次手稿，并贡献了重要的智力内容。出现在本系列各篇论文上的作者仅对该篇论文做出了贡献，对其他论文没有贡献。所有作者都有机会在接受前阅读所有系列论文的最终草稿，并同意他们合著的论文出现在本系列中。

利益声明

（此处省略详细的个人利益声明翻译，通常此类行政信息在翻译稿中可简略或保留原文，但根据全译要求，以下为概述：） NCF 声明从 Eisai, Roche, Eli Lilly 等机构获得咨询费和讲课费。CBe 从医院研究基金会集团获得资助。CBa 声明从 Novartis, J&J 等获得资助或合同及咨询费。CM 声明从 Biogen, NIHR 获得资助，从 Eli Lilly 获得咨询费等。PC 声明从 Alzheimer's Association 等获得资助，从 Eurofarma 等获得咨询费。OC 获得 NIHR 研究教授职位及多发性硬化症协会资助，从 Biogen 获得咨询费。KSF 声明从 Novo Nordisk 获得费用。TG-I 声明从 NIH 等获得资助。ZI 声明从 NIA 等获得资助及从 Eisai 等获得咨询费。CP 声明从 Eli Lilly 等获得咨询费。RCP 声明从 NIA 等获得资助及从 Roche 等获得咨询费。RP 声明从 Roche 等获得资助和咨询费。LR 声明从 Eli Lilly 获得费用。GBF 声明从多个基金会获得资助，从 Roche 等获得赞助研究，从 Biogen 等获得咨询费。其他作者声明没有竞争利益。

致谢

我们感谢 Camille Mercier（瑞士日内瓦大学）的贡献，她帮助监测和收集了本系列所有三篇论文的共同作者的贡献。图表图像来自其中一位作者 (GBF) 的档案。

附录：图表与文本框

Panel 1: 关于在痴呆精神行为症状患者中明智使用精神类药物的实用建议

了解所处方药物的神经化学特性大多数精神类药物针对多个神经化学系统。在治疗剂量下，主要的受体活性驱动获益和不良反应。例如，利培酮强大的多巴胺阻断作用既导致其高效的抗精神病活性，也导致帕金森综合征的高风险。与利培酮相比，喹硫平较温和的多巴胺能效应和较强的抗组胺效应导致较低的抗精神病活性和帕金森综合征风险，但镇静作用更强。其他具有抗组胺和抗胆碱能效应的药物可能导致镇静和认知恶化。

避免具有抗胆碱能活性的药物三环类抗抑郁药、帕罗西汀和奥氮平极易引起意识模糊、口干、视力模糊、尿潴留、便秘和眼压升高，应在患有认知障碍的老年人（>65 岁）中严格避免使用。

尽量减少精神类药物的数量痴呆的精神行为症状 (BPSD) 经常成群出现；例如，抑郁和失眠，激越和失眠，或焦虑和抑郁。只要可能，使用一种具有双重疗效的药物，而不是两种药物。例如，对于白天激越和失眠的患者，在白天使用曲唑酮，并在睡前使用（比白天更高的剂量），而不是白天使用利培酮，睡前使用催眠药或苯二氮卓类药物。

小剂量开始，缓慢加量，处方并审查以成人剂量的八分之一到四分之一开始，并在 2-4 周内逐渐滴定。每次药物增量后进行疗效和耐受性的短周期随访评估是理想的。由于 BPSD 本质上是间歇性的，治疗绝不应无限期地进行下去。应在治疗开始时决定随访计划，并在行为稳定3 个月后尝试逐渐减量停药。

有计划地转换如果药物在充分的治疗试验（通常≥6 周）后无效或效果不足，则应停止并转换为替代药物，而不是加药。根据药物和 BPSD 的不同，可以考虑不同的转换方案：突然转换、逐渐减量转换、交叉逐渐减量转换或平台交叉逐渐减量转换。

Panel 2: 案例示例：综合非药物和药物干预治疗痴呆的精神行为症状

患者 A是一位 86 岁的女性，患有中度认知和功能严重程度的阿尔茨海默病，住在疗养院。当需要在早晨被协助下床、移步到餐厅用餐以及上床睡觉时，她变得易怒并在言语上具有攻击性，这导致了工作人员的沮丧。这种易怒和言语攻击是情境性的，可能由疼痛引发，并因与工作人员的互动而加剧。在排除了其他活动性医疗状况后，给她开具了常规镇痛药（她自己从未要求过），并培训工作人员建立一种非威胁性的沟通模式，使用柔和的语调和平静的非语言行为，并在互动中花费更多时间。激越和攻击性在 2 周内消退。定期监测患者 A 症状的再次出现。

患者 B是一位 82 岁的女性，患有中度认知和功能严重程度的阿尔茨海默病，与其女儿一起住在社区。在过去的几周里，当她下午独自一人时，大约每隔一天，她就开始担心她的手提包被偷了，然后大声向女儿呼救以寻找小偷。通过安抚性的谈话，她通常会在约15 分钟内平静下来。在排除了活动性医疗状况并进行心电图检查以检查心率校正 QT 间期后，给她开具了西酞普兰。她的女儿因其已做出的努力得到了积极的肯定。还帮助女儿安排了一位朋友在患者 B 独处时定期探访她。激越发作的频率在 4 周后显著减少。

患者 C是一位 62 岁的男性，患有中度整体严重程度的早发性阿尔茨海默病，住在疗养院。尽管工作人员行为友善且善解人意，但他一直易怒，并多次殴打工作人员和其他居民。他有时也会流泪且情绪低落，但饮食和睡眠良好。虽然易怒发生在互动期间，但触发因素并不具体。在排除了活动性医疗状况并进行心电图检查以检查心率校正QT 间期后，开具了西酞普兰治疗 4 周，但没有明显效果。在进行风险-获益评估后，患者 C 通过交叉逐渐减量转换方案在 4 周内转换为利培酮。依匹唑派（Brexpiprazole）也同样适用。利培酮或依匹唑派的剂量应从小剂量开始，并在 2-4 周内增加，以确定最低有效剂量，同时仔细监测过度镇静、活动能力降低或其他不良反应。由于缓慢减量的抗精神病药物通常需要至少 4 周才能显现益处，因此帮助减少潜在的触发因素也很重要——例如，让患者 C 在安静的休息室或他的房间里度过更多时间（并进行定期互动）。通过与其护理人员中的关键成员进行更定期的个性化互动，并在他的房间里增加私人物品的数量，帮助他在疗养院感觉更像在家一样，也可能会有所帮助。治疗的定期随访至关重要。

表 1：对症疗法与 β-淀粉样蛋白免疫疗法的特征

ARIA=淀粉样蛋白相关影像学异常。

表 2：多奈单抗和仑卡奈单抗治疗对 CDR-SB 量表的临床意义

极轻度受损指 CDR-SB 量表得分为 0.5，而轻度受损指得分为 1。多奈单抗和仑卡奈单抗的效果包括在 18 个月内 CDR-SB 量表上的进展减少约 0.5 分。我们说明了当患者例如在量表的一个领域中从极轻度受损过渡到轻度受损时，这种获益量如何转化为患者的日常生活。仑卡奈单抗和多奈单抗 3 期临床试验显示的 CDR-SB 评分约 0.5 分的获益是所有六个 CDR 领域（记忆、定向力、判断力和解决问题、社区事务、家庭生活和爱好以及个人护理）变化的综合。评分 0、2 和 3（分别为无、中度和重度受损）未显示，因为它们与符合这些药物治疗资格的患者无关。修改自 Morris。CDR=临床痴呆评定量表。CDR-SB=临床痴呆评定量表-总和计分。

表 3：仑卡奈单抗和多奈单抗随机对照试验中 ARIA-E 的发生率和需害数

数据为 % (95% CI)；需害数 (95% CI)。需害数数据是指预期发生一起不良事件所需治疗的人数。计算需害数的方法见附录 (p 5)。由于试验的纳入标准基本相似，安慰剂组合并。多奈单抗安慰剂对照 3 期试验中未提供按 APOE ε4 基因型划分的有症状 ARIA 发生率数据。比率是基于汇总的 2 期和 3 期安慰剂对照试验计算的。ARIA-E=伴有水肿的淀粉样蛋白相关影像学异常。