《自然-生物技术》新文上线︱杨朝勇/许醒/宋彦龄团队开发组织细胞外囊泡空间解析新技术

研究背景  

      细胞外囊泡（EV）是细胞间通讯的重要媒介，在肿瘤进展、免疫调控等生理和病理过程中发挥关键作用。然而，传统的组织EV分析方法通常依赖组织解离和差速离心等步骤，这些处理会破坏EV在组织中的天然空间分布，丢失其与周围细胞之间的原位相互作用信息。因此，如何在保留空间位置的前提下，实现组织EV的高分辨分子分型与功能解析，是该领域长期未解决的技术挑战。

结果与展望

      为突破这一瓶颈，研究团队开发了Spatial-EV-seq技术，提出了空间EV生物学的新概念。该方法利用抗体工程化的捕获界面，通过转印策略将组织切片中的EV原位转移至捕获界面，从而保留其原始空间坐标。随后，采用EV表面适配体结合滚环扩增技术，对单个EV进行荧光成像，实现了空间分辨的EV分子分型。进一步，团队将Spatial-EV-seq与前期开发的Decoder-seq（Nat. Biotechnol., 2024）空间转录组技术联合，通过整合相邻组织切片的EV空间分布与细胞转录组信息，解析了特定空间位置的EV-细胞通讯网络（图1）。

      研究团队将该方法应用于多种模型系统，包括小鼠同系肿瘤模型、患者来源异种移植模型以及临床肝癌活检样本。在抗PD-1治疗的4T1乳腺癌小鼠模型中，研究发现：PD-L1+ EV富集的区域与CD8+ T细胞耗竭密切相关，形成免疫抑制微环境“生态位”；而PD-L1+ EV缺乏的区域则保留免疫活性，对免疫治疗反应更佳。值得注意的是，部分PD-L1+ EV高表达的区域中，细胞自身PD-L1基因表达水平却较低，提示EV来源的PD-L1具有独立于细胞表达的免疫抑制功能。

图1 Spatial-EV-seq工作原理。a, 将组织切片中的EV通过抗体亲和力转印至捕获界面，实现原位捕获并保留其原始空间位置。随后利用DNA适配体识别EV表面的目标蛋白，并通过滚环扩增放大信号，实现空间分辨的EV分析；b, 对相邻的两张组织切片分别进行空间EV分析和空间转录组分析，再通过三点仿射变换算法进行图像校正，实现两类数据的整合与联合分析；c, 利用Spatial-EV-seq可同时获得H&E染色图像、细胞注释信息、目标EV分布图及细胞分布图谱等多维空间数据，从而在肿瘤微环境中深入解析EV的分布特征、细胞状态及其与细胞间相互作用的空间关联。

      Spatial-EV-seq的开发标志着细胞外囊泡研究从“混合匀浆”走向“原位空间解析”的范式转变，为在组织原位水平研究EV的分布、异质性与功能提供了全新的技术工具。该技术具备高度灵活的设计空间和强大的多组学整合能力，为空间生物学工具箱增添了新的技术维度，为精准诊断、靶向治疗及新型EV疗法的开发开辟新路径。Nature Biotechnology同时也以Research Briefing的形式对这项工作进行了重点介绍。

作者简介   

      厦门大学杨朝勇教授、福建医科大学许醒副教授和厦门大学宋彦龄教授为论文的共同通讯作者。杨朝勇教授长期从事核酸化学生物学、单细胞与空间组学分析、微流控芯片技术研究；许醒副教授主要聚焦单细胞时空组学测序、液体活检新方法开发与应用；宋彦龄教授致力于细胞外囊泡的高精度分离分析与生物学功能阐明。厦门大学研究生文千禧、那行、陆禹铭、张倩楠、查智成为文章的共同第一作者。

《自然-生物技术》Nature Biotechnology

DOI: 10.1038/s41587-026-03192-3

扫码查看论文原文

Spatially resolved profiling of extracellular vesicles in tissues with Spatial-EV-seq

扫码查看相关Research Briefing文章

Mapping the spatial landscape of extracellular vesicles in tissues with Spatial-EV-seq

《自然-生物技术》

2025年期刊指标

影响因子：44.5

五年影响因子：50.9

学科排名：2/180，生物技术与应用微生物学

引用量：111,118

下载量：14,338,822

*数据来源：2025年Journal Citation Reports, Clarivate Analytics 2026和期刊官网

欢迎扫描图片二维码或点击“阅读原文”了解《自然》及其系列期刊。

版权声明：

本文内容由 Nature Biotechnology 刊发文章的原文作者提供，本文所表述的观点均为原文作者的观点。中文内容仅供参考， 一切内容以英文原版为准，欢迎转发至朋友圈。未经允许，请勿转载。未经授权的翻译是侵权行为，版权方将保留追究法律责任的权利。

© 2026 Springer Nature Limited. All Rights Reserved.