TREM2在神经退行性疾病中的作用

TREM2在神经退行性疾病中的作用

Altaf A. Abdulkhaliq, Glowi Alasiri, Bonglee Kim, Johra Khan, Amir Ajoolabady and Domenico Pratico13, Shimaa Mohammad Yousof, Jun Ren, Jaakko Tuomilehto, Anwar Borai, Bahauddeen M. Alrfaei and Domenico Pratico

摘要

髓样细胞触发受体2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）是TREM受体家族的一种细胞表面跨膜受体，在中枢神经系统（central nervous system，CNS）中主要表达于小胶质细胞。TREM2启动的信号传导通过激活下游信号通路和调控相关基因的转录，在调节神经炎症和神经退行性变中发挥关键作用，尤其是在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等神经退行性疾病的背景下。在本综述中，我们旨在简要回顾TREM2在神经退行性变和神经炎症中的作用及机制意义，特别聚焦于AD和PD。我们将讨论最新的临床前研究，以突出该领域当前的进展。本综述旨在通过增强基础研究者和临床医生对小胶质细胞在AD和PD病理生理学中功能的理解，以及其在神经炎症和神经退行性变中作用的认识，从而为新的发现和潜在治疗干预措施的开发铺平道路。

Molecular Psychiatry (2026) 31:3978-3986;https://doi.org/10.1038/s41380-026-03505-7

引言：神经退行性疾病概述

神经退行性变的特点是关键脑区（与运动和认知功能障碍相关）神经元的进行性丧失和神经元死亡，包括凋亡和坏死途径[1-5]。神经退行性变的潜在病因是多因素的，涵盖遗传因素、内源性过程和环境刺激。这些因素通常通过与衰老过程的复杂且尚未被充分理解的机制相互作用[6-8]。此外，各种医学状况如卒中、创伤性脑损伤和脑肿瘤（例如恶性胶质瘤），以及酒精中毒，均有助于神经退行性变。暴露于有毒化学物质、环境污染物或病毒感染引起的神经毒性也发挥重要作用[9-13]。在全球范围内，神经退行性疾病[14, 15]正在增加，表现为多种形式，其中AD和PD是最常见且临床意义最大的亚型[16-19]。

AD是一种进行性神经退行性变，其特征是神经元间β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）斑块和神经元内神经原纤维tau缠结的形成，导致突触功能障碍、神经元死亡，最终导致认知障碍和痴呆[20-22]。生理上，Aβ肽发挥多种功能，如调控突触功能、神经元生长和存活，以及抵御氧化损伤、神经毒性化合物和病原体[23-26]。这些肽最终通过多种机制（如基于酶的降解）被清除和移除[27]。这些机制的失败以及淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）产生增加或异常，均可放大Aβ水平，导致其在神经元内积累和寡聚化，随后扩散至神经元间隙，最终形成Aβ斑块，这些斑块在突触附近可能通过多种机制（如改变谷氨酸受体、形成孔道样通道、调节信号级联和诱导线粒体功能障碍）引起突触功能障碍[27-29]。

作为第二大常见的神经退行性疾病亚型，PD影响约60岁及以上老年人中的1-2%[30-33]。表型上，PD伴随运动症状和运动障碍（如肌肉强直、运动迟缓和静止性震颤），以及非运动症状如神经精神症状（如焦虑、抑郁）和胃肠道症状（如便秘、吞咽困难）[19, 34-37]。PD的发病机制涉及脑实质中错误折叠的可溶性α-突触核蛋白（alpha-synuclein，α-Syn）单体的异常积累[38]，这些单体随后转化为寡聚体，聚集成成熟的不溶性原纤维，最终形成神经元内包涵体如路易小体（Lewy bodies，LBs）和路易神经突（Lewy neurites，LNs）[39-41]。生理上，α-Syn作为突触前神经元中多巴胺释放的负调节因子，因此有助于神经可塑性和突触功能[42, 43]。α-Syn主要在黑质、海马和皮层中表达，在寡聚化为神经毒性斑块之前呈α-螺旋构象[39, 44]。尽管PD中α-Syn错误折叠的主要原因仍不明确，但多种因素包括翻译后修饰（如丝氨酸残基磷酸化）、氧化应激、基因突变、线粒体功能障碍、蛋白质清除机制受损和环境刺激均可能导致α-Syn的异常折叠和聚集[45-49]。

神经炎症及其与神经退行性病变的联系

在中枢神经系统中，神经炎症表现为一种慢性、未消退的炎症反应，可导致各种脑异常和疾病[50-55]。多种CNS免疫细胞类型，包括常驻胶质细胞（如星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞）、脑相关巨噬细胞（BAMs）和外周免疫细胞，以及非免疫细胞如内皮细胞，均参与神经炎症的启动和调节[56, 57]。激活后，这些细胞释放多种免疫介质，包括趋化因子、细胞因子、蛋白酶和生长因子，它们调节CNS内不同水平的神经炎症[50, 58, 59]。然而，小胶质细胞是CNS常驻巨噬细胞，是神经炎症调控的主要参与者[60-65]。尽管神经炎症可在CNS中带来各种病理后果，但其关键事件之一是神经炎症与神经退行性变[66]以及AD和PD的发生/病理生理学之间的联系[1, 67-69]。反过来，AD和PD均伴随促炎反应，这些反应在恶性循环中加剧神经炎症[67, 70, 71]。外源性和内源性刺激，如感染、自身免疫、代谢应激、肿瘤、创伤、缺血和退行性变，均可通过激发CNS免疫和非免疫细胞释放促炎趋化因子和细胞因子来驱动神经炎症[50, 54, 59, 72, 73]。

一般而言，神经退行性疾病中的蛋白质聚集体触发神经炎症，进而加剧蛋白质聚集和神经退行性变[1]。尽管神经炎症与神经退行性变之间错综复杂的联系可能多方面且复杂[1]，举一个例子，Aβ斑块诱导小胶质细胞活化，后者释放细胞因子，导致A1型星形胶质细胞活化[74, 75]。随后，A1星形胶质细胞分泌大量促炎因子，加剧神经炎症，并释放一种神经毒素，诱导神经元和少突胶质细胞死亡，从而加剧神经退行性变[75, 76]。一些重要综述已全面阐明了神经炎症与神经退行性变之间的联系[1, 70, 71]。

TREM2：生物学与功能

TREM2是一种含230个氨基酸的跨膜糖蛋白受体，具有V型免疫球蛋白胞外结构域和一个胞质结构域[77]。此外，两种衔接蛋白——DAP10（DNAX激活蛋白10）和DAP12（分子量为12 kDa的DNAX激活蛋白）——介导TREM2的细胞内信号传导（图1）[78-81]。TREM2特异性地表达于小胶质细胞，尤其是在白质、脊髓和海马中[78, 81-83]。功能上，TREM2的表达在脑病理状态（如AD和PD、卒中、出血和创伤）下上调，从而作为一种神经保护机制[82, 84-91]。因此，毫不意外，TREM2基因变异（包括R47H和R62H）与AD风险增加相关[92]。

大量证据支持TREM2在小胶质细胞中的抗炎作用；因此其激活可抑制CNS中的神经炎症[93, 94]。与此一致，抗炎细胞因子如白细胞介素-13（IL-13）和白细胞介素-4（IL-4）诱导TREM2表达上调，而促炎因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）则诱导其下调[93, 95-100]。此外，TREM2激活促进小胶质细胞的吞噬能力，增强Aβ斑块和凋亡神经元的清除，从而有助于神经保护[92, 101, 102]。TREM2的另一种神经保护机制涉及其与质膜上小胶质细胞硫酸乙酰肝素（microglial heparan sulfate）的相互作用，形成一种复合物，促进ApoE3（载脂蛋白E3，apolipoprotein E3）——一种神经保护模块——的摄取[103-108]。值得注意的是，ApoE变异体（如ApoE4与ApoE3）可能与TREM2差异性地相互作用，可能导致不同的功能结果[109, 110]。然而，这些变异特异性相互作用在当前文献中仍未得到充分探索。鉴于神经炎症与神经退行性变之间已确立的联系，阐明TREM2在调节神经炎症反应中的作用也可能为其在神经退行性过程中的更广泛贡献提供关键见解。

TREM2在阿尔茨海默病相关神经炎症和神经退行性变中的作用

当前证据表明，小胶质细胞TREM2结合并与寡聚体Aβ形式（如Aβ₄₂寡聚体）相互作用，从而激活TREM2信号传导和小胶质细胞对AD及Aβ病理的后续反应[82, 111-113]。或者，Aβ寡聚体可通过与TREM2的相互作用被内化进入小胶质细胞，并引发下游信号传导[82, 111-113]。然而，这些信号传导的身份及其生物学/病理学影响尚未被完全阐明，因此小胶质细胞TREM2与Aβ斑块之间的相互作用可作为未来研究进一步探索的课题（图2）。

最近研究表明，小胶质细胞TREM2的激活诱导多个补体系统基因（complement system genes）以及抗原呈递、吞噬体和溶酶体基因的上调，所有这些均有助于改善早期和中期AD小鼠中Aβ斑块的清除[114]。此外，TREM2与Aβ亚型相互作用，形成致密斑块核心，其生物学/病理学意义仍然未知，但据推测可能作为促进Aβ清除的一种机制[114]。为此，TREM2缺失与Aβ病理增加和营养不良性神经突（dystrophic neurites）（AD的另一标志，定义为以积累的细胞骨架蛋白和神经元内细胞器为特征的神经元突起[114, 115]）形成相关。同样，在一项使用5xFAD小鼠的独立研究中，敲除CD33分子/基因（Cd33）（一种跨膜受体蛋白）减轻了Aβ病理和认知衰退。然而，这些益处被同时进行的TREM2缺失所逆转[116]。具体而言，TREM2敲除加剧了5xFAD小鼠中Aβ沉积和病理，增加了神经退行性变和炎症，并下调了小胶质细胞吞噬相关基因[116]。这些发现突显了CD33与TREM2在调节小胶质细胞反应、Aβ清除和神经保护方面的功能相互作用。鉴于Aβ斑块在神经退行性变中的驱动作用，可以认为TREM2介导的Aβ斑块清除确实作为避免AD相关神经退行性变的一种机制。此外，这些发现表明TREM2激活有利于小胶质细胞参与补体系统（先天免疫的一部分）并改善小胶质细胞溶酶体/吞噬体活性，所有这些均有助于Aβ清除。我们假设可能存在其他隐秘机制支撑TREM2介导的Aβ斑块清除，然而这些发现仍有待额外的基础研究。例如，在AD小鼠和体外模型中，机制上显示海马TREM2上调通过激活磷酸肌醇3-激酶—AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1—叉头框O3蛋白（phosphoinositide3-kinase – AKT serine/threonine kinase 1 – factor forkhead box O3Protein，PI3K-AKT1-FoxO3a）信号诱导小胶质细胞M2（抗炎）极化，从而抑制神经炎症（图1）[117]。然而，其缺失伴随小胶质细胞炎性极化和促炎细胞因子的释放，加剧了神经炎症和认知功能[117]。

综上所述，这些发现揭示了TREM2介导的AD小鼠神经炎症抑制和认知功能改善的潜在机制之一。具体而言，非小胶质细胞研究表明，激活的AKT1直接磷酸化FoxO3a，导致其抑制。结果，FoxO3a转录因子不再能够转录上调促炎细胞因子如TNF/TNF-α、白细胞介素-6（IL6/IL-6）和IL1B/IL-1β，从而抑制神经炎症[118-121]。

在另一项针对AD小鼠的独立研究中，运动诱导海马TREM2上调，被证明可抑制小胶质细胞介导的神经炎症。然而，TREM2下调则促进小胶质细胞介导的神经炎症[122, 123]。尽管这些发现具有信息性，但未能详细阐述TREM2介导的海马神经炎症抑制的功能机制。此外，运动被引入作为一种非侵入性方法来上调TREM2表达，从而在治疗上操纵海马神经炎症。

如前所述，TREM2基因突变已被证明与AD相关[92]。在一项早期研究中，利用外显子组、基因组和Sanger测序技术，在一个包含1092名AD患者和1107名对照个体的队列中探索了TREM2基因变异[124]。rs75932628变异（导致R47H氨基酸替换）也在另一组1887名AD患者和4061名对照中进行了基因分型[124]。此外，在AD小鼠的不同脑区中探索了TREM2基因及其变异体的表达[124]。TREM2基因的外显子2显示出最多的变异，包括22个变异等位基因，其中rs75932628变异是最常见的变异，并与AD患病率显著相关[124]。在AD小鼠中，TREM2表达水平与对照不同[124]。总而言之，这些发现表明TREM2基因中的遗传突变，包括杂合rs75932628变异，与AD风险密切相关。机制上，神经炎症过程控制的受损是TREM2变异下AD风险增加的主要原因[125]。

当前证据在很大程度上支持TREM2功能丧失突变有利于Aβ病理和AD发生风险[125, 126]，然而，关于tau病理，存在争议性报道。在一项研究中，报道TREM2缺陷减轻了PS19转基因小鼠的神经炎症和脑萎缩，并防止了tau病理和神经退行性变[127]。因此，与Aβ病理相反，TREM2和小胶质细胞激活可能在AD的tau病理中发挥病理作用，然而，需要进一步研究揭示哪些分子机制支撑这些影响。在另一项针对Tau PS2APP小鼠（该模型概括了包含Aβ斑块和tau病理的AD状态）的研究中，TREM2缺陷被证明有利于tau的积累、扩散和病理，最终导致脑萎缩增加[128]。为解释这些发现，有人提出在存在Aβ斑块的情况下，TREM2缺陷促进Aβ病理，这有助于加速tau的磷酸化和传播[128, 129]。因此，TREM2的抗炎和神经保护作用似乎在很大程度上取决于Aβ病理的存在。相反，当tau病理孤立发生时，TREM2激活可能促进神经炎症和神经退行性变，从而促进AD进展。与此一致，一项在5xFAD小鼠中的独立研究表明，通过激动性抗体AL002a激活TREM2加剧了tau蛋白病并诱导神经毒性，而不改变Aβ沉积[130]。鉴于驱动这些差异效应的潜在分子机制仍不清楚，进一步的机制研究对于阐明TREM2在AD发病中情境依赖的作用至关重要。

在小鼠模型中，Trem2缺失促进了从内侧内嗅皮层起源的tau扩散和海马病理，并伴随突触功能障碍和记忆损伤[131]。在体外，小胶质细胞特异性Trem2缺失同样促进了神经元间tau转移，并通过小胶质细胞外泌体增强其释放，从而有助于tau的播种和传播[131]。总的来说，这些发现表明TREM2通过限制tau的进展和外泌体传播发挥抗tau病理的保护作用，而Trem2缺失则加剧这些过程，加速AD进展。一致地，其他研究表明，小鼠中Trem2敲除或其R47H变异体的表达增强了tau的扩散和播种，并促进tau聚集体形成，突显了小胶质细胞TREM2在抵抗tau病理和传播中的关键作用[132, 133]。

脑脊液（CSF）可溶性TREM2（sTREM2）水平的纵向评估可以提供关于小胶质细胞激活和AD病理（包括Aβ和tau沉积）的见解[134]。使用生物信息学工具和阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库的分析显示，AD亚组与对照之间CSF sTREM2水平存在显著差异，且sTREM2变化率与AD队列中的认知表现相关[134]。值得注意的是，升高的CSF sTREM2水平与减少的tau缠结和Aβ斑块负担相关[134]。这些发现表明CSF sTREM2可作为AD的潜在生物标志物，升高的水平可能发挥神经保护作用并延缓疾病进展。与此一致，中国阿尔茨海默病生物标志物与生活方式（CABLE）研究报道，在认知健康的成人中，较高的CSF sTREM2水平可能减轻ApoE4相关的Aβ病理[135]。尽管如此，支撑这些关联的机制仍有待完全阐明，值得进一步研究。

在另一项使用过表达人TREM2野生型或R47H变异体的转基因小鼠模型的独立研究中，发现TREM2过表达在AD早期阶段减少Aβ沉积和营养不良性神经突形成，而R47H变异体的过表达在AD中期加剧了Aβ病理[136]。RNA测序进一步揭示，TREM2过表达在早期AD中减弱了疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia，DAM）的转录特征和 prevalence，而R47H变异体在中期AD中增强了抗原呈递通路[136]。总的来说，这些发现表明TREM2激活/表达在早期AD发病中主要通过抑制DAM活性起作用。然而，需要额外的机制研究来阐明TREM2介导的DAM调节的分子基础。

TREM2参与神经炎症和AD发病被认为部分通过调节脂质代谢介导[137, 138]。在最近一项使用AD小鼠模型的研究中，TREM2过表达抑制了NF-κB介导的神经炎症并延缓了AD进展[138]，可能通过调节脂质代谢[138]。这种抗炎效应被认为涉及脂质代谢的调节。尽管该研究未直接研究TREM2在脂质代谢通路中的功能作用，但其他证据表明TREM2缺陷的小胶质细胞表现出脂质代谢受损，以细胞内脂滴积累为标志[139]。这些发现表明TREM2可能调节小胶质细胞中关键的脂质处理通路，进而影响炎症反应。因此，需要深入的机制研究来阐明TREM2信号传导对脂质代谢及相关基因的调节效应[140]，尤其是在AD和神经炎症过程的背景下。

TREM2在帕金森病相关神经炎症和神经退行性变中的作用

如上简要讨论，PD病理涉及脑黑质中α-Syn神经毒性寡聚体（neurotoxic oligomers）（称为原纤维protofibrils）的神经元内积聚，从而损害神经元稳态并诱导多巴胺能神经元的神经元死亡和神经退行性变[141-144]。

与AD一样，PD与神经炎症双向关联[145-147]。在PD小鼠和体外模型（模拟小胶质细胞暴露于α-Syn）中，TREM2缺失在体外诱导小胶质细胞中α-Syn介导的炎症级联反应，而其敲除与α-Syn介导的多巴胺能神经元丢失相关[148]。总之，这些发现表明TREM2缺陷有利于PD相关的神经炎症和神经退行性变[148]。相反，TREM2过表达与PD小鼠（由甲基-苯基-四氢吡啶[methyl-phenyl-tetrahydropyridine，MPTP]诱导）中神经炎症的抑制和多巴胺能神经元神经退行性变的预防相关[88]。从机制角度看，小胶质细胞上的TREM2激活诱导Toll样受体4—TNF受体相关因子6—丝裂原活化蛋白激酶—核因子κB（toll-like receptor 4 – TNF receptor-associatedfactor 6 – mitogen-activated protein kinase – nuclear factor kappa，BTLR4-TRAF6-MAPK-NF-κB）信号轴的抑制，从而抑制炎症反应和神经炎症。具体而言，NF-κB的神经炎症作用涉及其介导的促炎基因（如从小胶质细胞释放的细胞因子和趋化因子）的转录激活，从而促进慢性炎症升级，最终导致神经炎症[149, 150]。此外，MAPK信号传导的激活由TLR4-TRAF6信号触发，该信号诱导MAPK激酶3（MKK3）、4、6和7的磷酸化，导致MAPK8/JNK1（c-Jun N-末端激酶）信号传导和c-Jun激活[151-153]。c-Jun是一种转录因子，可与c-Fos因子结合产生另一种转录因子，称为激活蛋白1（AP-1），该因子易位至细胞核并上调促炎基因转录，从而诱导炎症[154]。总之，TLR4-TRAF6轴的激活可通过NF-κB和MAPK通路与神经炎症相关，TREM2的抗神经炎症作用在很大程度上归因于这些通路的调节。在另一项独立研究中，在PD小鼠和体外模型中，TREM2缺陷激活了NF-κB信号，导致NLR家族含pyrin结构域3（NLR family, pyrin domain containing3，NLRP3）炎症小体的启动和激活，随后激活促炎细胞因子、神经炎症、多巴胺能神经元神经退行性变和细胞焦亡（炎性细胞死亡）[155]。NLRP3炎症小体可激活pro-caspase-1，从而产生caspase 1，后者激活pro-IL-18（白细胞介素18）和pro-IL-1β（白细胞介素1β）细胞因子。激活后，这些细胞因子被释放并诱导炎症，可能发展为神经炎症[156]。与此一致，多条证据表明NLRP3炎症小体可在AD和PD以及出血性卒中的背景下驱动无菌性神经炎症[157-160]。

总而言之，这些发现表明TREM2缺陷与PD中小胶质细胞介导的神经退行性变和神经炎症相关，原因是TLR4-TRAF6-MAPK/NF-κB信号激活。尽管如此，需要进一步研究揭示TREM2诱导的PD及相关疾病中神经炎症抑制的其他相关机制。

如上所述，CSF的sTREM2水平可能为AD发病提供有价值的见解，新证据表明在PD发病中具有类似的相关性[161]。在最近一项涉及219名PD患者和100名对照的研究中，使用多变量调整模型的纵向和横断面分析检验了CSF sTREM2水平与认知功能之间的关联[161]。升高的CSF sTREM2水平与PD临床亚组中更大的总体认知衰退相关[161]。这些发现支持CSF sTREM2测量作为PD认知衰退的预测工具以及神经元损伤或损害的指示物的潜力[161]。尽管如此，需要进一步研究以阐明CSF sTREM2水平升高的病理意义及其在PD中可能的调节作用。

结论与最终评论

已有几个关键机制被提出以证明TREM2激活在小胶质细胞中在CNS内的保护和抗神经炎症作用。总体而言，这些机制倾向于抗神经退行性变，促进神经退行性变的延缓，正如在AD和PD背景下所观察到的那样。尽管存在一些争议，TREM2主要被认为是一种抗神经炎症和抗神经退行性变分子。其中一种机制涉及TREM2增强小胶质细胞的抗原呈递能力，并促进补体系统成分的生成，以及小胶质细胞的溶酶体和吞噬体功能。这些作用有助于增加Aβ斑块的清除和延缓AD相关的神经退行性变。作为新的研究方向，同样的研究趋势应应用于PD，以更详细地扩展我们对发病机制和相关神经炎症的认识。此外，TREM2激活触发PI3K-AKT1-FoxO3a信号通路，抑制神经炎症。在PD中，TREM2激活或在小胶质细胞中过表达也可减轻神经炎症并防止神经退行性变。这些效应很大程度上归因于TLR4-TRAF6-MAPK/NF-κB信号的抑制。有趣但并非出乎意料的是，体育锻炼已被证明是一种非侵入性激活TREM2的方法，因此在AD和PD背景下均促进其保护效应。重要的是，TREM2在AD tau病理中的作用与其在Aβ病理中的作用不同，因为一些证据表明TREM2在tau相关病理背景下可能加剧神经退行性变和神经炎症。总体而言，我们对小胶质细胞TREM2在神经退行性变及相关疾病中的分子机制和意义的理解正在扩展。进一步的基础研究对于详细阐述这些发现至关重要，为未来的临床研究和有效转化方法的发展铺平道路。确实，需要进一步研究揭示在PD、AD及相关疾病背景下TREM2介导的神经炎症抑制的其他相关机制和通路。此外，TREM2在AD相关神经炎症中的矛盾作用，特别是在存在Aβ或tau病理或两者兼有的情况下，需要广泛的探索和基础/临床研究。同时，详细阐述TREM2介导的海马神经炎症抑制的分子机制似乎是必要的，因为该领域在当前文献中尚未得到充分覆盖。这些发现的转化方面也应被彻底讨论，因为它们仍然是一个关注问题。不幸的是，正如我们在整篇稿件中试图强调这些发现的利弊以及阐明未来研究有待探索的潜在剩余要点时，转化价值在很大程度上仍未触及和未被探索。然而，正如我们在上述章节中阐述的，当前发现已暴露了潜在的分子靶点，这些靶点可转化为临床前和临床层面的实际干预措施，前提是有足够数量的基础研究及时聚焦于分子机制以及大规模的临床研究。换言之，在建立可靠的分子靶向技术和药物以干预这些机制用于治疗目的之前，仍有很长的路要走。

图1：小胶质细胞TREM2及其相关下游信号传导。
DAP10（分子量为10 kDa的DNAX激活蛋白）和DAP12（分子量为12 kDa的DNAX激活蛋白）是转导TREM2信号的两种衔接蛋白。机制上，DAP12通过ITAM（基于免疫受体酪氨酸的激活基序）基序招募SYK（脾相关酪氨酸激酶），随后SYK结合并激活PI3K。DAP10也导致促炎基因的失活/抑制。IRAK3（白细胞介素1受体相关激酶3）和AKT1也可通过分别阻断IRAK4/1（白细胞介素1受体相关激酶4/1）和MyD88（髓样分化初级反应88）来干扰TLR4信号传导，从而抑制MAPK和NF-κB信号传导并消退神经炎症。IκBα：核因子κB抑制蛋白α；IKK：IκB激酶复合物；TAK1：丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶7。

图2：TREM2与Aβ寡聚体的相互作用激活小胶质细胞反应，增加吞噬作用并抑制神经炎症。此外，TREM2促进ApoE3摄取，从而发挥额外的神经保护作用。尽管如此，TREM2变异体与AD易感性增加密切相关。