张宏获2026未来科学大奖，他的研究是什么？这篇十年前的文章点透了

张宏2026年08月13日约 7 分钟

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编者按

张宏，中国科学院院士，中国科学院生物物理研究所研究员。2026年，他因在多细胞生物自噬分子机制方面的开创性贡献，获得未来科学大奖——生命科学奖。

2016年，大隅良典因阐明细胞自噬的分子机制获得诺贝尔生理学或医学奖。同年，张宏给“科学大院”写了一篇科普文章，以通俗的语言讲述了自噬是什么、科学家如何一步步揭开它的面纱，以及中国科学家在这个领域的工作。十年过去，这篇文章里提出的那些“尚待解决的问题”——多细胞生物的自噬如何调控、如何参与人类疾病——已经有许多被科学家一步步给出了答案。

重读这篇写于2016年的文章，你会发现它的核心逻辑依然成立：自噬是细胞维持生存的重要机制，而进化赋予多细胞生物特有的自噬，是应对更为复杂生命活动的重要机制，它的异常与人类多种疾病密切相关。这恰恰是张宏多年工作的主线。

2016年诺贝尔生理学或医学奖得主大隅良典（资料图）

在刚刚过去的10月3日，2016年诺贝尔生理学或医学奖授予了来自日本东京工业大学的大隅良典(Yoshinori Ohsumi)，表彰他在阐明细胞自噬分子机制方面所作出的杰出贡献。他的研究为揭示多种疾病包括肿瘤和神经退行性疾病的发生发展奠定了理论基础，并为药物研发提供了新的方向。

什么是细胞自噬？

细胞自噬(Autophagy)是真核生物中一种由溶酶体介导的高度保守的降解过程。在能量匮乏，活性氧累积等各种胁迫条件下时，细胞通过形成双层膜结构的自噬小体，包裹一部分胞内物质并将其运送到溶酶体进行降解和重新利用，从而维持细胞的存活。

细胞自噬作用

在生理条件下，自噬可以清除受损的细胞器如线粒体以及蛋白质聚合体，起到细胞内“清道夫”的功能，从而维持细胞的稳态平衡。可以说，自噬参与着组织、器官和个体的生长、发育、衰老、死亡的各个阶段，而自噬异常则常常与人类神经退行性疾病、糖尿病、肿瘤等疾病的发生发展密切相关。

细胞自噬研究历程

自噬这一现象最早发现于20世纪60年代，研究人员利用电镜观察到细胞能够形成一些膜状结构，包裹自身内部的物质并将其降解。其后的近三十年，因为缺乏合适的研究体系以及技术方法，人们对自噬的了解陷于停顿。

20世纪90年代，大隅良典教授开创性地建立了酵母为研究自噬的模型。他发现，蛋白降解酶缺失的酵母突变体在氮源缺乏的饥饿诱导下，液泡内（酵母中类似溶酶体的降解结构）聚集了大量未被降解的自噬结构（自噬体的内膜以及包裹的组份）。这一结果证明了自噬存在于酵母细胞中，更重要的是，这一发现建立了酵母为研究细胞自噬的遗传模型。

在上述实验结果的基础上，大隅良典推测，如果某一自噬关键基因突变了，那么就可能会导致自噬过程无法正常进行，被饥饿诱导形成的大量自噬小体就有可能被抑制。

通过大规模遗传筛选，大隅良典找到了一系列参与自噬体形成过程的突变体。随后，其团队成功地克隆出了第一个自噬基因，命名为Atg1基因（即autophagy related gene）。接下来的十几年中，他们通过克隆鉴定了筛选到的大部分突变体，并深入研究这些基因的功能。最突出的是阐明了两个类泛素系统：包括Atg12与Atg5的偶联以及Atg8与PE的偶联，在自噬小体形成中起重要作用。至此，人们对细胞自噬的分子机制才开始有了较为清晰和深入的认识。

需要指出的是，在自噬领域，其他科学家也做出了不可磨灭的贡献。

Daniel Klionsky实验室致力于研究一种蛋白酶被运送到液泡内的过程，并找到一些相关基因，其中有些基因与大隅良典发现的相同。Klionsky教授进一步的研究表明这些蛋白酶形成聚合体然后被双层膜的结构包裹并运送到液泡。他的研究对了解选择性自噬的机制有很大的提示作用。

大隅良典实验室的吉森保（Tamotsu Yoshimori）和水岛昇（Noboru Mizushima）发现自噬基因在哺乳动物细胞中是保守的。吉森保博士发现细胞自噬的标志分子——Atg8的同源蛋白LC3，同时还建立了检测哺乳动物中自噬水平的方法即LC3-I到LC3-II的变化，如今这已成为检测自噬的国际通用方法。

1990年代末期，美国西南医学中心的Beth Levine教授在自噬异常与人类疾病方面做出了杰出的贡献，她发现自噬基因Beclin1的突变会引起肿瘤的发生，这极大地推动了随后自噬研究的爆炸性增长。这次虽然她自己没有获奖，但Beth Levine教授对于今年自噬领域被诺贝尔评奖委员会选中仍旧非常兴奋，她告诉笔者这是整个领域的胜利“It is a victory for the entire field！”。

我们应该记住这些没有得奖，但对整个领域做出了巨大的、不可磨灭的贡献的人们，科学正是这样前行的！

自噬研究才刚刚开始

虽然关于细胞自噬的研究获得了诺贝尔奖，但对自噬的研究才刚刚开始，该领域尚有众多重大科学问题函待解决。

目前为止，对自噬发生和调控的机理研究成果几乎都来源于单细胞酵母和体外培养的细胞系，而包括人类在内的多细胞生物的自噬过程比酵母要复杂的多。仅在酵母和体外培养细胞系中开展自噬研究，不能代替也难以揭示多细胞生物不同生长阶段和不同组织中特有的自噬机制和功能。

多细胞生物存在不同类型的细胞、组织和器官，其发育、生长、衰老和死亡过程还需要感知多种不同的内外部信号来调控自噬活性，从而维持各器官的功能。同时，多细胞生物通过协同调控不同组织间的自噬活性，以应对各种胁迫，维持个体稳态平衡。目前世界上对多细胞生物生命过程中自噬的发生、调控和功能研究尚十分有限，对自噬参与人类相关疾病的发生发展机制的了解还非常匮乏。