司美格鲁肽拿下MASH适应症：从“减重药”到心-肝-肾-代谢的循证拼图

自从2021年FDA批准司美格鲁肽用于治疗肥胖症，这个模拟天然激素GLP-1的药物开创了药物减重的全新市场。体重秤上的数字，是使用者最容易观察到的变化。但肥胖症的治疗，从来不只是改善体重或塑形。

从健康角度看，肥胖是体内脂肪的过度积累，它冲击的是人体整体代谢，也因此推高2型糖尿病、心血管疾病，甚至乳腺癌、肠癌等癌症的风险。

所以，科学界对司美格鲁肽的期待早已超越“减重”本身。越来越多证据也显示，GLP-1类药物起着类似“重置代谢”的作用，让使用者在体重之外，获得更广泛、往往也更重要的健康收益。2026年9月，国家药监局（NMPA）批准减重版司美格鲁肽（诺和盈）用于治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）伴纤维化就是这条证据链上最新的一环。

威胁日益突出的代谢相关肝病

在所有与肥胖相关的疾病中，有一种疾病是医学界多年的痛点：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）。这种肝病在2023年以前一直被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），但随着对这种肝病的研究不断深入，科学家发现它并非仅是脂肪在肝脏局部的积累，背后是复杂的全身代谢紊乱，因而更名。

肝病大致可分为病毒与非病毒导致两大类。过去，病毒性肝炎如乙肝、丙肝是对肝脏的最大威胁，但乙肝疫苗与高效丙肝抗病毒药的普及彻底改变了局面。例如在治愈性的丙肝药物出现前，美国肝移植归因里病毒性肝炎一直排在首位，2010年时仅丙肝就能占到30.9%，可到2020年时丙肝占比降至12%【1】。

反倒是非病毒导致的肝病，尤其是MASLD，患病率在全球持续攀升，如今全球高达38%的成年人受累于这种肝病【2】。令MASLD更为可怕的是它可以不断进展，最初肝脏只是单纯的脂肪积累，尚无炎症与器质性损伤，即代谢功能障碍相关脂肪肝（MASL），但有20%的MASL患者会进展到肝炎——代谢相关脂肪性肝炎（MASH）【3】。

MASH是MASLD中最为关键的阶段：凭借肝脏细胞强大的再生能力，此时如果能阻断对肝脏的伤害因素，尽管肝脏已经出现炎症损伤，依然有望完成自我修复。可若是进一步发展到下一阶段：可能逐渐出现或加重纤维化，并发展至肝硬化，此时肝脏已经有了不可逆的损伤，不仅肝脏的自我修复功能无法逆转肝硬化，当下也没有药物可以改善肝硬化。

伴随着MASLD发病率不断上升，MASH日渐有成为严重肝损伤乃至肝移植首要因素的趋势。多年来，MASLD和MASH都是医药界最希望攻克的顽疾之一。

但不同于病因清晰的病毒性肝病、酒精性肝病，MASLD成因不明，病理复杂。MASLD的标志特征是脂肪过度囤积于肝脏，可仅仅这一个代谢表现，背后的机理包括胰岛素抗性、脂肪酸合成与脂肪酸利用等多个方面。这也是为什么我们现在认为这是一种全身代谢紊乱的疾病。进展到MASH时，除了代谢方面的问题还涉及到炎症反应，组织受损后的纤维化等机理。

复杂的致病机制让MASH成了著名的“新药坟墓”。长期以来，全球MASH治疗一直缺乏获批的药物，直到2024年才迎来首款针对MASH的药物获批。在今年9月前，中国地区甚至没有任何专门治疗MASH的药物获批上市。

司美格鲁肽的突破

但在2025年，医药界完成了对MASH的一次重要突围：代号ESSENCE的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验的第一阶段结果公布，显示司美格鲁肽能显著改善部分MASH患者的肝炎与肝纤维化【4】！

试验里，经过72周皮下注射2.4毫克司美格鲁肽（即诺和盈剂量）治疗，有62.9%的受试者肝炎得到缓解，同时肝纤维化没有恶化，安慰剂组的缓解比例仅为34.3%。

对于MASH来说，炎症损伤只是疾病的一个层面，另一个非常重要的致病机制是肝组织的纤维化，依据纤维化的程度不同分为F1-F4四个阶段。越到后期，肝脏病变越难以逆转，进展到肝硬化等晚期肝病的风险也越大。因此，MASH治疗的“圣杯”不只是缓解炎症，还需要能逆转纤维化这一肝脏组织的损伤问题。

ESSENCE试验招募的是纤维化处于F2或F3阶段的MASH患者，恰是肝脏纤维化加重的关键阶段。结果司美格鲁肽治疗组有36.8%的患者在炎症未加重的情况下，纤维化程度得到改善，而对照组该比例仅为22.4%。

（ESSENCE试验中司美格鲁肽缓解MASH的肝炎与纤维化）

也就是在炎症、纤维化这两个MASH的关键疾病表现上，司美格鲁肽都完成了突围。更值得注意的是大约三分之一——32.7%的司美格鲁肽治疗组受试者在炎症缓解的同时，也获得了纤维化程度改善，对照组只有16.1%。

司美格鲁肽是目前唯一一个在三期临床试验中显示逆转MASH和肝纤维化的GLP-1类药物。这种组织病理上的改善也伴随着肝脏功能的好转：从ALT、AST这些转氨酶指标，到肝脏硬度评分等，司美格鲁肽组的患者都更好。

也是凭借ESSENCE试验的突破性成果，司美格鲁肽在2025年8月与2026年9月分别获得美国FDA与中国药监局（NMPA）批准，用于治疗MASH伴中重度肝纤维化（F2–F3期）的非肝硬化成人患者。这不仅是中国市场上第一个治疗MASH的药物，也是至今全球唯一一个可用于MASH治疗的GLP-1类药物。

不只是体重数字的改变

ESSENCE试验中一个非常有趣的发现是司美格鲁肽的疗效并不完全依赖减重，在不同减重幅度的亚组中，司美格鲁肽均可缓解肝损伤、改善肝纤维化。

当然，司美格鲁肽在试验中显示了良好的减重效果，平均减重10.5%，可即便是那些减重效果有限（低于2%）的人，司美格鲁肽改善MASH的作用依然显著。这与我们越来越明确的认识相吻合：司美格鲁肽这类药物是在整体改善代谢，而不只是让体重下降。

这对MASH、MASLD患者尤其重要。肥胖与MASLD高度相关，高达75%的超重人群同时受MASLD困扰；2型糖尿病也与之紧密关联，约三分之二的2型糖尿病患者合并MASLD【3】。降低胰岛素抵抗、改善心血管功能等GLP-1药物已知的作用，很可能共同促成了司美格鲁肽在MASH的突破性疗效。

如前所述，MASH是MASLD进展过程中肝脏损伤尚可逆的关键治疗窗口。既然司美格鲁肽能在这一肝病的转折点帮助患者，它有没有希望在更早的时候就通过改善患者的代谢，来遏制甚至逆转MASLD呢？

刚结束的欧洲糖尿病研究协会（EASD）2026年年会上，一项来自司美格鲁肽既往试验的分析给出了令人期待的线索【5】。2023年，司美格鲁肽开展了探索更高剂量的两项3期临床试验：针对肥胖症且不合并2型糖尿病人群的STEP UP，以及针对2型糖尿病合并肥胖症的STEP UP T2D【6-7】。

此次公布的是STEP UP项目的汇总事后分析，在55名有通过MRI对肝脏脂肪进行定量分析的受试者中，司美格鲁肽使平均肝脏脂肪含量从基线的8.8%降至治疗72周时的3.1%。以低于5%为肝脏脂肪正常标准，基线超标的26名受试者中，23人（88.5%）降到了正常水平。

当然，这是一项事后探索性分析，分析的受试者人数也很少，要验证GLP-1类药物在早期MASLD人群里的治疗作用还需要后续更完善的临床试验。但与ESSENCE结合来看，这项分析让我们看到：司美格鲁肽对肝脏的作用可能从MASH阶段一直延伸到更早期的脂肪肝。

走出减重的GLP-1

如同2021年的减肥适应症获批让司美格鲁肽乃至整个GLP-1类药物走出2型糖尿病治疗的单一方向，过去5年的一系列研究进展又让司美格鲁肽走出减重领域，成为覆盖多个代谢疾病领域的关键药物。

2023年，招募1.7万名受试者的SELECT临床试验结果公布，显示在患有肥胖或超重的人群里，司美格鲁肽可以显著降低严重心血管不良事件的发生率【8】。基于SELECT的结果，2024年与2025年，司美格鲁肽分别在美国与中国获批用于降低已确诊有心血管疾病的超重或肥胖症患者的主要心血管不良事件风险。

2024年，招募3500多名受试者的FLOW临床试验结果公布，显示在患有慢性肾病的2型糖尿病患者中，司美格鲁肽降低了肾病恶化与心血管事件风险【9】。次年，中美两国都批准其用于治疗2型糖尿病患者的慢性肾病。

而在2026年EASD年会上，代号SPOTLIGHT的中国2型糖尿病患者真实世界研究显示司美格鲁肽可降低中国2型糖尿病患者心血管和肾脏事件风险，进一步为司美格鲁肽的心血管、肾病管理提供证据。

再联系ESSENCE等MASLD、MASH方向的研究，上市近十年的司美格鲁肽已经成为覆盖心-肝-肾，最全面的GLP-1类代谢药物。

研发出司美格鲁肽这一划时代创新药的丹麦制药巨头诺和也没有止步于这一个分子。

在2026年EASD年会上展示的另一项研究里，诺和的科学家使用功能性磁共振成像（fMRI），发现在研药物CagriSema改变了大脑对高热量食物的反应模式【10】。使用CagriSema治疗的受试者不仅有显著减重收益，还改善了饮食行为，增强了对食物渴求的控制力。

CagriSema是司美格鲁肽和模拟另一种激素胰淀素的Cagrilintide的复方药。在胰淀素这个下一代减肥代谢药物的研发热点里，除了CagriSema，诺和还布局了另一个相关在研药物Zenagamtide：一个同时激活GLP-1与胰淀素通路的分子。在今年公布的2型糖尿病患者中的2期临床试验里，高剂量Zenagamtide治疗36周就取得了14.6%的减重效果，且耐受性良好，尚未进入减重平台期，关键的血糖控制指标HbA1c则下降1.7%，将近九成受试者把HbA1c下降到了7%以下【11】。

从司美格鲁肽到CagriSema，再到Zenagamtide，越来越多样化的药物机制背后是同一个方向：让肥胖症及其并发症的管理覆盖更多人群、更多器官。

2.https://e-cmh.org/journal/view.php?doi=10.3350/cmh.2024.0431

3.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844024064181

4.https://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa2413258

5.https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=917205

6.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(25)00226-8/fulltext

7.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(25)00225-6/abstract

8.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307563

9.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2403347

10.https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=917138

11.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)01248-1/abstract?rss=yes