拿什么补救不断出现的药品紧缺？

这两天很多关注医药的人被这条新闻刷屏了：

齐鲁制药的化疗药物顺铂被FDA紧急批准出口美国。背景是美国的顺铂出现严重紧缺，而顺铂是包括肺癌、卵巢癌、膀胱癌、食道癌等多种癌症的化疗药物，一旦无法保障供应可能会威胁约20%癌症患者的治疗。因此，FDA决定以临时批准的形式，让一些未在美国获批的顺铂进入美国市场，缓解药物紧缺问题。

其实药物紧缺问题不限于顺铂，也不限于美国，是亟需我们关注的普遍威胁。

顺铂只是美国药物紧缺的冰山一角，FDA的药物紧缺公开告示里目前有２０７个紧缺公示。当然有一些属于同一个药物的不同制剂形式，也有一些已在近期得到缓解，可仅与癌症治疗相关就有包括顺铂在内的１７种药物紧缺。

药物紧缺也不是美国特有的问题，前两天我在两个微信群里看到询问如何购买乳腺癌的激素治疗基础药阿那曲唑，说国内找不到货源。从一些新闻来看该药在国内紧缺已有时日。

而不久前，因紧缺而价格飞涨，醋酸氢化可的松这个绝大部分人从未听说过的药物与库欣综合征这一罕见病进入了大众视野：

对于大多数人来说，这些药物紧缺只是讯息大爆炸时代的又一条新闻罢了，但对需要使用此类药物的患者、患者家属来说，则是无限的焦虑与惶恐。因此，药品紧缺问题需要引起更多关注。此外，这类紧缺的普遍性也意味着需要更系统的应对措施，而非每次出现药品紧缺，随便找一家药企指责没有社会责任感。

类似于每一个药品都是一个独一无二的分子，每一个药品紧缺也都有其特定的成因。但是，一些规律性的现象值得我们警惕。

FDA紧缺药品名单里两个“网红”赫然在列：司美格鲁肽和替西帕肽。这两个GLP-1药物是最畅销的二型糖尿病药物，但真正让它们紧缺的原因是减肥领域供不应求。像司美格鲁肽在美国上市的两个版本，针对糖尿病的Ozempic与针对肥胖症的Wegovy，上市后就几乎没下过紧缺名单。

司美格鲁肽、替西帕肽的紧缺固然有上市不久，产能提升需要时间的影响，但更不能忽视的是被种草为减肥神器后的滥用。最明显的证据是Ozempic版司美格鲁肽与替西帕肽的紧缺，Ozempic作为低剂量司美格鲁肽仅批准用于糖尿病治疗（治疗肥胖症需要更高剂量才能获得好的疗效），而替西帕肽根本就还没被批准用于肥胖症。这两个出现紧缺几乎肯定是挪作“它用”导致。

当然，现代社会肥胖症比例极高，真实的肥胖症治疗需求可能也远高于司美格鲁肽等药物当下的产量。但没有人会天真的认为那些被“挪用”的网红减肥针都用在了需要治疗的肥胖症上。大概率，不小的比例用在了受“身材焦虑”而非“肥胖症”困扰的人身上。

超适应症的滥用，不仅是过度泛滥会导致药品紧缺，影响真正有需要的患者，即便没“热门”到药品不足的地步，也存在健康收益不明甚至有危害的风险。

此类紧缺，仅靠增加产量满足一切需求不会解决所有潜在的健康问题，更应向民众提供必要的药物使用教育，减少滥用风险。司美格鲁肽等GLP-1药物作为几十年来第一类真正对肥胖症安全有效的药物，也存在独特的滥用风险。在中国，仅获准用于糖尿病治疗的司美格鲁肽也时常传出糖尿病患者拿不到药的消息，而社交媒体上各种种草带货的泛滥，值得警惕。

除了司美格鲁肽这种少数因为变身“网红”出现的药物短缺，需求大幅增加导致药物紧缺往往伴随着一些药物用途的变化。

例如，化疗药物氟达拉滨也在FDA紧缺名单上。它主要用于慢性淋巴细胞白血病的化疗，但也用于干细胞移植前的淋巴细胞清除。近年来，癌症领域CAR T治疗发展迅速，而这类治疗手段需要做类似干细胞移植的淋巴细胞清除。这种新出现的用途扩增让氟达拉滨的需求直线上升，导致紧缺的出现。

需求端上升带来的药物紧缺在所有药物紧缺中只是很小一部分，FDA药品紧缺名单里最常见的是顺铂这类面世多年，早已过了专利期的老药。而它们，在绝大多数情况下，需求端是稳定的——毕竟，美国不可能突然多出很多需要顺铂化疗的患者。

可是这些顺利生产多年的老药，恰恰是最需要我们密切关注的潜在不稳定分子，也是未来整个医药行业乃至社会要警惕的危机。

美国顺铂紧缺可以回溯到去年FDA在一次突击检查中发现印度仿制药企业Intas的质检存在严重问题。为了解决问题，Intas在今年2月暂时关停了涉事生产线。而在美国市场供应顺铂的五家药企均从Intas关停的工厂获取原料，导致整个供应端瞬间吃紧。

上述“反应链”几乎成了药品紧缺的普遍发生规律：某个面世多年的常见药品，尽管没有专利保护，人人均可生产，但实际生产只由少数药企（大多为仿制药企业）负责，或者关键原料由极少数企业生产；而因为质检或是原料供应等问题，其中一家厂甚至只是一条生产线暂时退场，立刻引发紧缺危机。

分析这一发生规律，不难发现大量药品都存在类似风险，而且这不是美国独有的问题，中国也有

为什么没有专利保护，谁都可以生产的仿制药最后却只有少数厂家生产？究其原因，是当下仿制药生产的市场规律所决定。

我们默认制药业是高风险高回报，可这只适用于创新药。仿制药的产业思路完全不同——美国市场上90%以上的处方药是仿制药，但这些仿制药只占了药品支出的18%。

这就相当于有两个制药行业，创新药行业才是那个通过高投入挑战高风险获得高回报的制药行业，仿制药是利润率低，通过跑量来获得足够收益的另一个制药行业。

以美国顺铂紧缺的“始作俑者”Intas为例，该公司产品卖到全球85个国家，仅在美国就有118个获批产品。但这家雇员超过八千人的仿制药公司，2022年营收仅23亿美元，作为对比，有专利保护的创新药司美格鲁肽仅糖尿病版本Ozempic这一个产品，2023年的预计销售是125亿美元。更值得注意的是利润率，Intas的2022年全年净利润仅为3.4亿美元。这在仿制药行业中都属于出挑，很多同行们的利润率在10%以下，甚至在盈亏线上挣扎。

较低的利润空间意味着原本期望专利保护消失后“千帆竞发”带来的广泛市场竞争在仿制药行业无法实现，至少不可能持久。跑量才能凑够收益必然带来该行业的集中化，理论上谁都能做的仿制药，最终只存在于少数厂家的少数生产线。

集中化在原料药等上游行业更不可避免——下游都只有个位数的利润率了，上游更得每分每厘地计较。集中化也意味着类似顺铂的一家厂“放假”，药品供应立刻吃紧的风险在仿制药领域日益严重。

除了导致集中化，低利润率也在设备投资层面加深药品紧缺风险。仿制药行业的经营思路与模式不可能让企业像创新药企业那样，遇到供不应求，大手一挥，多建几条生产线解决问题——默沙东正打算通过建更多工厂解决9价HPV疫苗的供应瓶颈，它在美国北卡建一个API（活性药物成分）厂的投资就高达6.8亿美元；诺和诺德也在扩大司美格鲁肽生产线。

仿制药企业不仅在投资新生产线上需要精打细算，甚至在已有生产线的维持上也必须勤俭持家。但是，生产线就如同生产线上的机器一样，必然会有老化出问题的一天。本已高度集中的长产线，又因低利润率很难大规模翻新，无形间增加了质检出事的风险。

生产高度集中化以及伴随低利润率的投入限制，让很多患者的救命药成了“易碎品”，即便之前满大街都有，也可能因为一个偶然的意外而突然变成稀有物品。

像美国的顺铂因为原料药的生产线出问题而紧缺；国内阿那曲唑是原研药厂需要更新生产流程导致仍占据绝大部分市场的原研药突然陷入消耗完库存就没了的境地；而醋酸氢化可的松则是只有一家生产企业，因更换包装规格出现供应不足。

看到这类新闻很多人的第一反应是指责企业没有社会责任感，认为是企业的行为失当导致断货。无论是质检出问题，还是生产线更换中未能做到有序衔接，药品制造商确实有责任。但在仿制药行业整体利润率极低的环境下，问题绝不是靠社会责任感来做道德绑架可以解决的。

尽管药品存在特殊性，可药企仍然是商业公司，必须考虑投资回报，这让一些生产线更替无法避免，最极端的甚至是彻底放弃一些药物的生产。且不论低利润率限制了仿制药企在生产上的投入能力，即便不计成本投入，我们也无法杜绝偶然出现的意外事件导致生产受到干扰。

药品制造的特殊性还意味着一旦有人撂挑子不干了，不可能马路上随便拉个人接上。例如FDA解决顺铂紧缺问题时，虽然临时批准之前未在美国获批的产品，但也是选择那些以前就经过FDA检查的工厂制造的产品。这就是考虑到药品在安全性上的特殊性。

此外，很多药品即使存在类似药，也无法简单替换。例如醋酸氢化可的松短缺后有新闻强调可以用其它类似药物代替，但那些类似药物的疗效、副作用表现与醋酸氢化可的松并非完全一致。后者在一些疾病成为一线药物是有原因的，怎么可能可以随便替换？

最极端的情况是顺铂，很多情况下卡铂作为铂类化疗药物可以替换顺铂。但不良反应上的差异可能会让一些患者经历更糟糕的治疗体验。另外，顺铂紧缺后卡铂作为替代品在美国用量大增，现在也上了FDA紧缺名单。

由于药品的特殊性以及仿制药行业的现状，药品紧缺会是今后一个长期风险，也很难有完美的解决方案。但解决问题的起点，或许应该是更及时地了解问题，更透明地公开问题。

很难不注意到从司美格鲁肽到阿那曲唑再到醋酸氢化可的松，国内紧缺的信息都是通过患者公开到自媒体或媒体才为人所知。当药品的紧缺程度到了患者真的拿不到药了，这时再着手处理意味着严重的延迟，一些患者的健康利益也可能已经受到损害。

药品生产的特殊性意味着如果能更早发现潜在的紧缺风险，比如某条生产线需要更换，那么才有可能留下足够的时间寻找替代生产厂家或储备足够的库存。或许，我们也需要思想的转变，把药品供应的稳定性纳入药品可及性的关键组成，而不是将后者拘泥于某些谈判中某个药又便宜了几分几厘。