回溯相关研究：阿斯巴甜凭什么荣登2B类致癌物榜单？

由于路透社之前的“路透”变得人尽皆知的“阿斯巴甜可能致癌”在7月14日正式被世界卫生组织（WHO）官宣：

WHO旗下的国际癌症研究机构（IARC）认为在人与动物模型里，阿斯巴甜有一些有限（limited）的致癌证据，将归入可能致癌的类别（2B类致癌物）。

同时也在做评估的WHO与联合国粮农组织的食品添加剂专家组（JECFA）则认为目前的证据不足以改变之前定下的阿斯巴甜每日摄入上限（ADI）规定，仍然维持20世纪80年代建立的每天每千克体重40毫克的上限建议。JECFA还重申个人每天摄入的阿斯巴甜在ADI以下，就是安全的。

可能致癌，又安全，还是同时发布的结论，足以让大家感到烧脑

其实IARC和JECFA的出发点略有不同，前者是评估某物质导致癌症的证据完善程度。它的致癌物分类包括：1类（明确证据在人体中致癌），2A（有强烈证据指向致癌，但还不够彻底），2B（有证据指向可能致癌，离确证差老远），3类（没有证据显示人体中致癌）和4类（有强力证据显示在人体中不致癌）。

这些都是在说：某个东西在致癌的可能性这件事上，现在掌握的证据水平是怎么样的。阿斯巴甜属于2B类致癌物就是说IRAC分析下来，认为是有指控阿斯巴甜致癌的证据，但这些离可以下定论还有不小的距离。

JECFA则是判断在某个条件下包括致癌在内各种伤害发生的可能性。像阿斯巴甜的ADI就是JECFA根据各项研究，认为在这个摄入量以下，人不会因阿斯巴甜遭遇身体伤害。

但细心的你可能觉得这还是很混淆，很难接受：既然JECFA那么确信ADI以下的阿斯巴甜不会造成伤害，IARC为什么还会觉得阿斯巴甜致癌的证据离下结论还有距离呢——按JECFA的逻辑，不该下结论说没有风险吗？

我们还是来看看IRAC这次得出阿斯巴甜可能致癌结论的证据。

IARC在《柳叶刀》上发布的摘要里提到了四项阿斯巴甜在人群中的癌症风险跟踪研究。其中一项是2022年发表的法国的队列研究：

在这项研究里，摄入高于平均水平的含阿斯巴甜饮料的人群，整体癌症风险比不摄入的人群高15%，乳腺癌以及与肥胖有关的癌症风险也更高。

这似乎指向阿斯巴甜有致癌风险，不过IARC却没有主要依赖这个研究，因为过往其它研究的结论与之不同。实际上仔细看这项研究，里面阿斯巴甜高摄入量与低摄入量组都比不摄入的组高，没有任何剂量效应，这也非常奇怪。

IARC主要关注的是2018-22年发表的三项队列研究，分别是欧洲的一个队列与美国的三个队列（有一项研究综合了两个队列）。为什么关注这三个研究？因为它们都有分析肝癌——IARC的实际结论也是人体里存在“有限”的证据指向阿斯巴甜可能增加肝癌风险。

在欧洲的队列研究里，每周摄入软饮料超过6罐的人肝癌风险显著增加。进一步区分软饮料类型，发现人工甜味剂的饮料每周摄入量每多一罐，肝癌风险相较不喝的人增加6%。这个结果看上去很吓人吧？可是喝含糖软饮料的人肝癌风险没有增加，和以往的研究不一致。

而且这项研究实际也没有专门研究阿斯巴甜，IARC提出的四项研究只有法国的队列研究区分了具体甜味剂，别的都只是区分糖和人工甜味剂。为什么最后都归到阿斯巴甜身上？因为阿斯巴甜在饮料中用的比较多，特别是碳酸饮料，于是就做了近似。

再来看一项美国的综合了两个队列的研究。这项研究和之前的两个研究不同，专门区分了糖尿病和非糖尿病人群，结果发现在非糖尿病人群里，含糖饮料摄入与肝癌风险增加相关，人工甜味剂饮料没有相关性；而在糖尿病人群，人工甜味剂饮料与肝癌风险增加相关，含糖饮料没有相关性。如果按这个研究，人工甜味剂饮料似乎只在糖尿病患者里与肝癌风险有关，这和欧洲队列研究不太一样。另外在这个研究里，只有跟踪的前12年观察到了上述风险相关性，12年之后就没有相关性了，这也是非常奇怪的一个地方。

最后一项还是美国的队列研究，一样只区分了含糖饮料与人工甜味剂饮料。发现每天喝含糖饮料与肥胖相关癌症风险增加相关，但是这种相关性一旦控制了BMI变量后就消失了，这和大量显示糖摄入与癌症风险增加相关的研究有矛盾。如果看人工甜味剂饮料，在控制BMI后，只有胰腺癌风险在高摄入组（每天摄入2罐以上）存在增加。注意在这项研究里肝癌风险和人工甜味剂饮料摄入没有关系。

可以看到这些研究在具体结论上并不完全一致，一些地方如含糖饮料的风险，与其它研究也有矛盾。

为什么会出现如此多的矛盾？

我们得注意这类研究的困难或者说天生缺陷：明确人工甜味剂摄入量很难，就算法国队列研究里区分具体甜味剂，也只是依靠各几个月做一次的问卷，完全依赖个人提供信息的准确性与意愿，摄入量也是依据少数几次的问卷来推断的；这些研究还会遇到各种偏倚风险，例如喝含糖或人工甜味剂饮料的人本身可能与不喝的有差异，饮食生活可能更不健康，特别是那些摄入量高的人。

面对如此复杂的研究结果，IARC的做法相当于把可能的潜在风险列出来，指出这些尽管属于“有限”的证据，仍然是存在的。动物模型里也一样，不少显示阿斯巴甜不致癌，但在部分模型里又确实看到一些肿瘤形成——尽管这些研究在设计、结果判断上也有缺陷，但这仍然属于证据“有限”，IRAC不想说也不能说阿斯巴甜致癌是全无证据。

人和动物里都是证据“有限”，按IRAC标准确实属于2B类致癌物——可能致癌。很多人把IRAC的证据“有限”翻译成证据不足，这个可能就有误导了。毕竟就如同IRAC说的，那些指向阿斯巴甜致癌的队列研究仍然是设计良好的研究，它们是有很多缺陷，但这应该属于“局限性”，不能说成是“不足”就忽视其存在。

但JECFA需要考虑什么条件下——例如什么摄入量下有危害。存在不少矛盾的“有限”证据在这种情况下就不那么好用了。其实上述队列研究里的阿斯巴甜摄入量肯定JECFA的ADI之下（一罐健怡可乐阿斯巴甜才200毫克左右，日常生活怎么可能超过40毫克每千克体重的ADI）。像法国队列研究里阿斯巴甜高摄入组每千克体重每天也只摄入了约15毫克。

因此，理论上如果承认这些队列研究里的致癌风险可靠，那么现在的ADI就不行。所以JECFA重申阿斯巴甜ADI不用改，实际上是变相说了这些致癌风险没有到让它觉得可信的地步。

FDA则更加直白，直接说不同意IRAC的判断，表示这些研究它们都看过，存在各种缺陷，不改变阿斯巴甜整体安全性判断。而且要注意，FDA的阿斯巴甜ADI比JECFA的还高一些，是50毫克。

一些人可能会好奇，按JECFA的说法，40以上就不安全了，怎么到FDA这里又安全了呢？如果我万一真吃到了45，介于两个ADI之间，是安全还是不安全呢？

这就需要理解ADI是怎么来的。食品添加剂的ADI不是卡着“中毒”的边界来的。比如动物模型里某个食品添加剂长期摄入在每千克体重1克以上才能看到毒性的迹象。我们不会拿1克作为ADI来推荐，因为没有留下余地，万一出个误差不就出事了吗？更何况还要考虑人的生理反应很可能还有群体差异，比如有的人代谢能力弱一些或是反应更敏感等等。

因此，ADI都是在推算出来的可能出现危险的最小剂量的基础上，加入一个风险系数。比如推算出来1克有危害，ADI直接先除个10，不能超过0.1克，也就是100毫克。

由于有风险系数的存在，虽然JECFA和FDA的阿斯巴甜ADI不同，但它们离真有危险的剂量其实都差很远。这可能也是JECFA和FDA都强调ADI不变的原因之一：原有的ADI已经留了充分的冗余，阿斯巴甜的健康威胁没有新的强有力证据，就没有变动必要。

而且阿斯巴甜的ADI还有一个特点：大家根本超不了标。摄入阿斯巴甜主要是碳酸饮料。一个体重50千克的人，JECFA标准下一天要摄入2000毫克阿斯巴甜才到ADI上限，这差不多要每天喝20罐——7升健怡可乐（每罐200毫克阿斯巴甜）。

ADI已经留了充分的风险冗余，现实中还没人可能接近ADI，自然让JECFA和FDA有底气强调阿斯巴甜对民众来说是安全的。

综合IARC提供的研究，以及JECFA、FDA的判断，会发现阿斯巴甜的致癌风险证据离完善还差很远。当然我们希望未来有更好的研究。不过从阿斯巴甜已经做过的大量研究来看，它的整体安全性还是有保障的，特别是绝大部分人实际摄入量远远低于ADI。

其实对普通消费者而言，阿斯巴甜和市面上其它人工甜味剂一样，它不会让你更健康，最好的情况是它成为你从每天喝肥宅快乐水到每天喝白开水的一个过度。但就算是最糟的情况，阿斯巴甜大概率也不会让你更不健康，因为如果你是每天要灌两罐健怡可乐才开心的人，你的备选方案大概是喝两罐含糖的碳酸饮料。健怡可乐未必救你，但应该也没害你。

1. https://www.who.int/news/item/14-07-2023-aspartame-hazard-and-risk-assessment-results-released

2. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00341-8/fulltext

3. https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1003950

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6284800/

5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1877782122001060?via%3Dihub

6. https://aacrjournals.org/cebp/article/31/10/1907/709398/Sugar-and-Artificially-Sweetened-Beverages-and