为了保卫基因组，它们破坏了自己的DNA
环球科学约 6 分钟图片来源：pixabay
在显微镜下，蠕虫的胚胎细胞清除了自己三分之一的基因组——这是一种对抗“寄生DNA”的“强硬”策略。
撰文 | Dan Samorodnitsky
翻译 | 魏书豪
编辑 | 黄雨佳
玛丽·德拉特（Marie Delattre）是法国里昂高等师范学校的一名细胞生物学家。一天，她在研究小小的蠕虫有性繁殖时，观察到了一些意想不到的现象。在显微镜下，假配型线虫（Mesorhabditis belari）的胚胎本来在正常分裂，从一个细胞变成两个到四个细胞。但德拉特观察到，一些细胞中出现了莫名其妙的DNA碎片簇，漂浮在不该出现的地方。
她说：“细胞核内外到处都是DNA碎片，大块大块的DNA。我还以为这是个死掉的胚胎呢。”
但这个胚胎并没有死，而是在做一件通常只有死细胞才会做的事：破坏自己的基因组。“我开始试图追踪这些DNA片段出现的时间、阶段以及它们的形态，”德拉特说，“通过这些方式，我发现这并不是偶然现象，所有胚胎都会这样。”
今年8月，德拉特和她的实验室将这次的偶然发现发表在《当代生物学》（Current Biology）杂志上。这种现象是程序性DNA消除（PDE）的一个案例，在这个案例中，生物体似乎有意消除了自己的部分基因组。这是一个奇怪的现象，与原本的遗传学理论（基因组是一种重要的、神圣的资源，应当原原本本地传递给下一代）背道而驰。
假配型线虫胚胎细胞的染色体断裂和重组（图片来源：原论文）
到目前为止，研究人员在生物界所有分支的大约100个物种中都发现了PDE现象。小到具有多核的单细胞生物纤毛虫，再到微小的蠕虫、长达几米的马肠道寄生虫和许多昆虫，甚至大到鸣禽都是如此。但是由于PDE现象太难发现了，因此没人知道这种现象到底有多普遍。“即使是许多生物学家也不甚了解。”德拉特说。
除了证实了又一种PDE情况的存在，德拉特的新论文还对此作出了解释。PDE现象其实是细胞在和DNA序列之间作长期斗争，这些DNA对它们的“主人”毫无用处，甚至还可能拖累它。就像园丁一样，细胞必须保证自己基因组的功能运行和生产力。当“杂草丛生”时，细胞该怎么做呢？这项新的研究表明，一些像假配型线虫这样的物种可能会直接通过PDE拔出“杂草”。
尽管PDE看似很新奇，其实这种现象在分子生物学研究早期就发现了，甚至远早于研究人员得知DNA是生命的遗传物质。1887年，德国生物学家西奥多·博韦里（Theodor Boveri）在研究副蛔虫（一种寄生于马匹的线虫）的发育过程时，目睹了其巨大的基因组在有丝分裂过程中结合、断裂，然后重新组装成更小的结构，那些丢失的基因组碎片似乎被无情地丢弃了。
在20世纪，研究人员只发现了少数生物（纤毛虫、蛾、桡足纲、袋狸）能发生PDE，但这仍然是一个边缘概念，而且还不清楚这些物种为什么会这样。
为了弄清楚这个过程，德拉特的实验室研究了一只成年蠕虫的DNA。研究人员对比了假配型线虫生殖细胞（像精子和卵子这样的特化的生殖细胞）和体细胞（非生殖细胞）的基因组。他们发现，体细胞基因组中缺少了生殖细胞基因组中的大段基因序列。在胚胎从7个细胞发育到32个细胞的过程中，大量的DNA消失了。
随后，科学家在显微镜下观察线虫胚胎的发育。随着细胞生长并复制基因组，它们将20条染色体分解成片段，然后重新组装成40条微型染色体。大多数片段都重新加入了这个全新的、更小的基因组，但也有相当一部分被“遗弃”了。
总的来说，线虫删除了自己的三分之一基因组。德拉特发现，这些被删除的序列并不是随机选择的，而具有一定规律：它们几乎全是高度重复的DNA片段，这些片段根本不编码基因。
真核细胞的基因组中也有类似的重复序列或非编码序列，其中一些会执行必要的功能。例如，卫星DNA会形成异染色质和着丝粒等包装DNA的结构，而其他的重复区域则能调节基因表达。然而，一些重复序列对宿主的生存没有贡献，甚至可能产生干扰。
这一类就包括转座子。这是一种自我复制的DNA序列，它能“窃取”细胞的运行机制，用于将自己复制成千上万遍。这相当于分子水平的“重盗窃罪”，而且细胞还必须浪费时间和能量来抑制这些序列。细胞通常利用表观遗传标记来沉默转座子，或是通过拦截和破坏转座子转录出的RNA来控制它们。但有些物种，例如假配型线虫，可能完全是通过PDE来去除它们。
德拉特猜测，这便是她的线虫们正在做的事。美国康奈尔大学研究转座子的进化遗传学家乔纳森·威尔斯（Jonathan Wells，没有参与这项新研究）也认为，“寄生DNA”很可能就是PDE的靶标。对于管理转座子，“你观察得越多，就会发现越多的机制。”他说。
不过，转座子和其他类型的自我复制DNA未必是“坏人”。通过不断地在基因组中自我复制，转座子也为细胞提供了用于突变并进化成新基因的新鲜材料。宿主细胞自由灵活地从“寄生DNA”中获取基因序列，并使它们成为正常基因组的一部分。或者，从另一个角度来看，“寄生DNA”确实在迎合它们的宿主，好让自己有个容身之处。威尔斯说：“重复的DNA元素是所有其他基因存在的土壤，它们是产生新事物的丰富来源。”
既然转座子可能同时有害和有益，那么PDE除了对抗它们之外，可能还有其他用途。即使是德拉特也不相信转座子就是PDE的全部目标。尽管假配型线虫删掉的重复DNA是有害的，但“为什么只剔除体细胞中的‘寄生DNA’，而不剔除生殖细胞中的呢?”她问道。
除了对抗“寄生DNA”，PDE或许还能在细胞发育到不同生命阶段时帮它们简化基因组。许多在生物体胚胎发育过程中至关重要的基因，在成熟个体中已经是非必需的了。如果细胞能剔除这些基因，那么何不为了效率而这样做呢？一个更大的基因组也更难复制和维持，而且如果发育相关的基因不恰当地表达还可能出问题。体细胞不需要像生殖细胞那样将完整的基因组传递给后代，因此去除不必要的元素可能是一种成功的进化策略。
没人确切知道PDE发生的原因。由于机制还在研究中，并且与许多根深蒂固的遗传学概念相矛盾（一篇描述一些鸣禽会消除一整条染色体的论文，将这些缺失称作“孟德尔噩梦”），几乎任何假设都说得通。
正因如此，生物学家还要进一步扩大搜索范围，德拉特说:“如果该机制还存在于我们未知的物种中，那我们就需要去寻找。”通过更好地了解哪些物种使用PDE，科学家能进一步了解为何一些生物会采取如此激进且可能有风险的措施来管理自己的基因组。威尔斯说:“我敢打赌，PDE现象比我们所知的更为普遍。”
原文链接：
https://www.quantamagazine.org/to-defend-the-genome-these-cells-destroy-their-own-dna-20230926/
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