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头部Trop2 ADC在二线晚期非小细胞肺癌中的进展分析

一知识点亮希望约 9 分钟

2024年1月22日吉列德公司发布了非小细胞肺癌3期临床试验EVOKE-1的进展。EVOKE-1是晚期非小细胞肺癌2线治疗的研究，对比TROP2-ADC药物sacituzumab govitecan（商品名Trodelvy）与当下标准治疗化疗多西他赛（docetaxel）。遗憾的是，该研究并未达到主要终点：总体生存率（OS）【1】。受此消息影响，吉列德公司的股价严重下挫。

而在2023年7月，阿斯利康与第一三共合作的TROP2-ADC药物datopotamab deruxtecan宣布在晚期非小细胞肺癌3期临床试验TROPION-Lung01中达到共同终点之一：无进展生存率（PFS）时，由于提到出现5级不良反应【2】，也引起了金融市场震动。
市场反应受很多因素影响，但不可否认两个Trop2 ADC临床试验引来如此大反响，预示着这类药物在非小细胞肺癌中的临床试验被寄于厚望。今天，我们整理一些相关资料，试着解读这两个ADC药物在非小细胞肺癌中取得的数据。需要特别声明的是，EVOKE-1与TROPION-Lung01的完整三期临床试验数据并未发表，我们只能根据新闻稿与会议报告摘要做有限的分析。
sacituzumab govitecan与datopotamab deruxtecan背景介绍
sacituzumab govitecan与datopotamab deruxtecan都是目前进展最靠前的靶向Trop2的ADC药物。两个药物除了抗体的靶点相同外，携带的细胞毒性药物（payload）也都属于topoisomerase I抑制剂。不过两个药物也有显著不同，datopotamab deruxtecan的毒性药物Dxd的效力是sacituzumab govitecan的毒性药物SN38的10倍。二者采用的链接（linker）也不同，sacituzumab govitecan的链接是可水解链接，而datopotamab deruxtecan的可剪切链接只能在细胞内的溶酶体内降解。这使得datopotamab deruxtecan在体内更稳定，给药频率可以更低【3】。
这两个药物的靶点Trop2在多种癌症里高表达，因此它们也在多种癌症里开展研究。其中sacituzumab govitecan已经获得FDA批准用于部分乳腺癌与尿路上皮癌的治疗。datopotamab deruxtecan也在进行包括乳腺癌在内的多项研究。过往研究显示Trop2在很多非小细胞肺癌的肿瘤中有表达。因此，它也是非小细胞肺癌中的热门靶点。
EVOKE-1与TROPION-Lung01试验设计
肺癌是全球发病率第二，致死人数第一的大癌种，而非小细胞肺癌又占到了肺癌的80%以上，是抗癌药研发最活跃的领域【4】。整体来说，目前晚期非小细胞肺癌的治疗方法包括免疫治疗、针对特定分子特征的靶向治疗与化疗。其中，前两者已经成了一线选择，即晚期非小细胞肺癌患者如果有靶向药针对的分子特征（主要为非鳞状组织类型中的腺癌），那么会先进行靶向治疗，如果没有适合的靶向药，一线治疗是PD-1或PD-L1单抗的免疫治疗（或是化疗与免疫治疗的联合治疗）【5】。
EVOKE-1与TROPION-Lung01都是关于非小细胞肺癌二线治疗的3期临床试验。这也是当下非小细胞肺癌治疗中亟待突破的领域：不是所有患者都对一线治疗敏感，而不少对一线治疗初始有应答的患者最终也会发生进展。而对于这种晚期非小细胞肺癌的二线治疗，当下的标准治疗是多西他赛化疗。可是这种二线治疗的效果非常有限，过往临床试验显示客观应答率在7.1-24%，OS仅7个月【6】。sacituzumab govitecan与datopotamab deruxtecan也都希望在二线非小细胞肺癌治疗中取得突破。
EVOKE-1与TROPION-Lung01的试验设计有很多类似之处，入组条件里都是必须经过免疫治疗且发生了进展，如果有可靶向的分子特征至少需经过一线的靶向药治疗，但不对Trop2表达做要求【7-8】。相当于把目标定在了所有二线患者。
3期试验数据汇总
TROPION-Lung01（NCT04656652）的初步数据在2023年10月的ESMO大会上以Late-breakthrough abstract形式公布【9-10】。
试验中，患者随机分配到6mg/kg datopotamab deruxtecan（Dato-Dxd）组或75mg/m^2多西他赛（DXT）组，给药频率均为Q3W。双重主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DOR）和安全性。
共有604名患者纳入完整分析集（FAS）；43.1%的患者曾接受过≥2种系统治疗。中位年龄为64岁（范围，24-88岁）。在FAS中，Dato-DXd的PFS明显优于DTX（HR，0.75；95% CI，0.62-0.91；P = .004；中位数为4.4个月，而DTX为3.7个月）。确认的ORR分别为26.4%（Dato-DXd）和12.8%（DTX），中位DOR分别为7.1和5.6个月。预先设定的亚组分析显示非鳞状组织亚组（NSQ）中观察到更长的中位PFS（5.6 vs 3.7个月）。Dato-DXd的中位治疗持续时间为4.2个月（范围，0.7-18.3个月），而DTX为2.8个月（范围，0.7-18.9个月）。
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Dato-DXd的最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）是口腔炎（49.2%，大多为1/2级）和恶心（37%）。评定的药物相关3级以上间质性肺疾病（ILD）在Dato-DXd组患者中发生率为3.4%，而在DTX组中为1.4%。与DTX相比，Dato-DXd的药物相关3级以上TEAEs和导致剂量减少或停药的不良事件较少。另一个主要终点OS尚未到达，数字上偏向Dato-DXd更优，HR=0.90（0.72-1.13）。试验还在继续，以获得最终的OS数据。

EVOKE-1初步结果目前仅有吉列德的新闻稿披露，该试验（NCT05089734）计划招募580人，主要终点为OS，PFS、ORR、DOR等均为次要终点。根据吉列德新闻稿，EVOKE-1并未达到主要终点，OS数字上sacituzumab govitecan更优，包括非鳞状组织亚组与鳞状组织亚组。在事先设定的PD-1治疗无应答患者（超过入组患者的60%）中，sacituzumab govitecan与DTX组OS差别达到了3个月以上，这一数量级的差别在过往PD-1治疗有应答的患者中没有观察到【1】。


分析解读
总体来说，两个Trop2 ADC在二线晚期非小细胞肺癌的初步结果都令人失望。datopotamab deruxtecan尽管达到了PFS终点，降低疾病进展或死亡风险25%（PFS的HR为0.75），可实际datopotamab deruxtecan组与多西他赛组的PFS区别不到1个月（分别为4.4个月与3.7个月），这一程度的改善是否具有实际意义非常有争议。
但在TROPION-Lung01中，两种不同的组织亚型出现了明显区分：datopotamab deruxtecan在非鳞状组织亚型里应答更好。实际上在鳞状组织亚型里，datopotamab deruxtecan无论是PFS还是ORR都差于多西他赛，甚至是尚未成熟的OS根据HR=1.38也显示趋势为更糟。
非鳞状组织亚型里，datopotamab deruxtecan的PFS优势接近2个月（5.6个月对3.7个月），HR为0.63，未成熟的OS的HR为0.77（0.59-1.01）。阿斯利康与第一三共也向FDA递交了在非鳞状非小细胞肺癌二线治疗的上市申请。但由于有效性仍较为有限，同时还有OS数据尚未成熟，能否获得加速批准有很大不确定性。

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datopotamab deruxtecan的TROPION-Lung01数据还意味着即使该药进入肺癌二线治疗，也需要面临着有效性不足以说服安全性疑虑的问题。deruxtecan的ADC一个主要安全性问题是间质性肺病（ILD），在TROPION-Lung01的datopotamab deruxtecan组供发生7例5级ILD不良反应事件，尽管其中4例患者死因被认定为疾病进展而非ILD，但PFS改善的有限会让“是否值得”成为datopotamab deruxtecan要面临的一个槛。
从已披露的整体数据看，datopotamab deruxtecan恐怕很难成为二线肺癌治疗里让医生与患者都感到激动的选项，即使人们非常期望二线肺癌治疗能有突破。
sacituzumab govitecan在二线肺癌中的数据仅有新闻稿中寥寥数语的描述。过往PD-1无响应患者中观察到的更长OS很有意思，但过往PD-1应答仅有事先分组，没有事先设定统计学检测。从推进在二线肺癌中上市看，sacituzumab govitecan估计很难靠EVOKE-1敲开监管机构的大门。
但两个ADC在靶点与胞毒药物上的相似性，也让两个试验提供了很多值得更深入分析的地方。例如，由于非小细胞肺癌中非鳞癌比鳞癌常见得多，而过去PD-1临床试验中两种亚型肺癌一线治疗中应答率相似，或许可以推测EVOKE-1中PD-1无响应患者主体也是非鳞癌。这可能意味着尽管Trop2表达在鳞状肺癌与非鳞肺癌中没有区别【11】，但非鳞肺癌对topoisomerase I抑制剂更敏感，而如今很多ADC都采用这类胞毒药物，值得期待。
此外，根据一个PD-L1单抗临床试验的基因表达分析，Trop2高表达与对PD-L1单抗治疗疗效不佳相关【12】。这很容易让人遐想，sacituzumab govitecan试验中观察到PD-1/PD-L1无响应患者中更长的OS，或许是因为该患者群体集中了更多Trop2高表达的肿瘤。
未来：二线非小细胞肺癌赛道全开
如今看来，TROPION-Lung01与EVOKE-1的设计极为激进。或许是由于非小细胞肺癌表达Trop2的比例很高，两个药物对Trop2表达不做要求，同时，囊括了各种二线患者，包括不同的靶向药分子特征。以更晚线为主的携带靶向基因变异的datopotamab deruxtecan非小细胞肺癌2期临床试验TROPION-Lung05中，EGFR突变患者的应答率更高，而ALK重排患者应答率更低【13】。这意味着Trop2 ADC要在二线非小细胞肺癌中实现突破，可能需要基于生物标记物，更好地筛选患者。
另一方面，两个肺癌领域进展最快的Trop2 ADC的二线结果差强人意，意味着二线晚期非小细胞肺癌这个庞大的赛道仍保持着完全开放的状态。不仅是其它Trop2 ADC以及其它ADC，新一代的靶向药也都可能在此赛道突围。
可是肺癌领域大量的新药研究也意味着赛道状况很可能快速转变。sacituzumab govitecan与datopotamab deruxtecan都在进行与PD-1/PD-L1单抗联用的一线非小细胞肺癌3期临床试验，它们在该方向的早期临床试验里都展现出非常可喜的抗肿瘤信号【14】。如果一线肺癌治疗出现变革，也将影响二线的患者群体与药物研发。
但无论如何，当下晚期非小细胞肺癌的标准治疗在应答率与持续时间上都有很大的提升空间，我们也期待能新药尽快突破这一天花板。

参考文献

1.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/1/gilead-provides-update-on-phase-3-evoke-01-study

2.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-met-dual-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-patients-with-advanced-non-small-cell-lung-cancer.html

3.https://doi.org/10.1016/j.breast.2022.10.007

4.https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer/about/key-statistics.html

5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7399613/

6.https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(23)00099-6/fulltext

7.https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05089734#study-overview

8.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04656652#study-overview

9.https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04205-9/fulltext

10.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-improved-progression-free-survival-vs-chemotherapy-in-tropion-lung01-phase-iii-trial.html

11.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/7_Supplement/4396/724199/Abstract-4396-TROP2-expression-in-non-small-cell

12.https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-2566

13.https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2348

14.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.043

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