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十亿美元一夜蒸发后续：渐冻症爆款新药确定退市

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将近一个月前，总部在美国麻省的生物制药公司Amylyx宣布2022年获FDA批准上市的渐冻症（ALS）新药Relyvrio在3期临床试验（代号PHOENIX）失败，股价从近20美元直接跌到不到4美元，市值直接蒸发了10多亿美元。
而如今，Amylyx股价已经低于3美元，相比PHOENIX试验失败前，跌掉了85%：
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4月4日，Amylyx也宣布了一个被很多人认为是必然的动作：Relyvrio将撤市。
Amylyx公司创立颇具传奇色彩，两位创始人布朗大学毕业，将自己本科的研究课题“落地”创立的Amylyx。该课题是把两个与渐冻症相关机理的药物（细胞合成蛋白质结构错误带来的自噬，以及线粒体功能紊乱）组合在一起。Relyvrio就是把针对上述两个机理的老药（其中一个并非处方药）做成了复方。
Relyvrio上市过程更是传奇，或者说是波折。在三期临床试验尚未完成的情况下，通过一个数据解读颇有争议的二期临床试验结果，与FDA反复周旋，最终于2022年9月获批上市（链接）。
Relyviro的研发、上市都获得了渐冻症患者组织的大力支持，这也使得该药上市前就在渐冻症患者群体里知名度很高。上市后也是迅速获得市场青睐，仅在2023年一年，就获得3.8亿美元的销售额。但遗憾的是，上市仅一年半，Relyviro就从云端坠落。
由于没有与安慰剂显示差异的替代终点（如生物标记物），Relyviro此前不能采用有条件批准（即基于尚不完善的数据的加速批准），要批准就必须全面批准。加速批准建立在后期试验成功，完成验证的要求之上，只有后续验证成功了，才能转为全面批准。而全面批准没有这样一个“大棒”在身后。
就算是加速批准的药物，也有不少后续验证试验拖沓，或是验证失败后各种找补，混在市场上不下台的。一旦全面批准，监管机构“反悔”的难度就更大了。
因此FDA针对该药召开的专家听证会里，不少医学专家担忧批准Relyviro后，后续的三期临床试验是否还有意义，Amylyx是否还会依据三期结果来决定Relyviro存留。
为了消除外界顾虑，Amylyx创始人之一在专家听证会上表态说如果Relyviro无效，就会撤市。
如今的撤市可以说是履行了Relyviro上市时的承诺，这点值得肯定。
不过，Amylyx言出必行的背后，一个不容忽视的因素是Relyviro试验结果过于失败。Relyvrio在PHOENIX三期试验中不仅没达到主要终点，统计显著性的p值还高达0.667，离有显著差异差了十万八千里，不能说是只差了那么一点点运气。
主要终点之外，次要终点也全部错过，没法说虽然没有XX作用，但还有YY作用。甚至就是亚组分析，只看和之前显示有效的二期试验中类似的患者，还是和安慰剂无异，都没法做某些患者中可能有效的推论。
这也让Amylyx当初做出不行就撤市承诺时，一些担心因缺乏实际标准，存在很大周旋余地的怀疑变得多余：Relyviro最终试验的结果实在没留下太多余地。
Amylyx撤下Relyviro，也意味着这家之前日入斗金的生物技术公司一下子变得前途未卜。宣布Relyviro撤市的同时，该公司也宣布裁员70%，节约现金流以维持运作至少到2026年。
不过其产品线是否能在2026年前迎来逆转很难说——除了Relyviro在另外两种罕见病里的临床试验，还有一个引入的ALS核酸药物。虽说这些在2026年前会陆续报告数据，但风险都不小。尤其是Relyviro，随着渐冻症试验的失败，该复方药其实没有在此类神经退行性疾病中观察到任何生物活性的证据（之前没有看到生物标记物差异才无法以替代终点做加速审批），其它罕见病研究的赌博性质无疑大幅增加。
当然，对于渐冻症患者来说，更是面对更有限的治疗选择。近两年FDA批准的两个渐冻症新药，Relyviro需要撤市，另一个只是针对SOD1突变的渐冻症患者，大部分患者并不适用。因此，对于绝大部分渐冻症患者来说，新的有效药物仍需要漫长的等待。

参考资料：

https://www.fiercepharma.com/pharma/amylyx-pull-failed-als-drug-relyvrio-market-cut-70-staffers

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