亨廷顿舞蹈症：他们是妖魔，还是受害者？
洪纬约 15 分钟导读：
有一种遗传病，它让人仿佛变成安徒生童话中穿着红鞋的小女孩，翩然起舞，却永远无法停下脚步；它让《简·爱》中那位被囚于阁楼的疯女人狂躁抑郁，最终走向暴力和自毁；它也让美国民谣歌手伍迪·格思里的生命永远定格在55岁。它就是亨廷顿舞蹈症。
这是一种由单基因突变引发的疾病，常在中年发病，伴随渐进性的运动障碍、情绪失控与认知退化。由于科学的局限性，历史上的患者往往被误解、排斥，甚至妖魔化。
直到20世纪80年代，科学才揭示其发病机制。尽管至今尚无根治方法，但基因筛查已能帮助家庭做出选择，阻止悲剧代代延续。
洪纬 | 撰文
王一苇 | 编辑
我没有家，只是在四处流浪，我是个漂泊的工人，从一个镇走到另一个镇。
无论我走到哪儿，警察都让我难以立足，我在这个世界上，再也没有一个属于我的家。
我的兄弟姐妹也被困在这条路上，一条炎热尘土飞扬的路，已经有无数人走过；
有钱人夺走了我的家，把我赶出了门口，我在这个世界上，再也没有一个属于我的家。
——伍迪·格思里（Woody Guthrie），《我没有家》，1938年
1940年，Woody Guthrie创作出那首广为传唱的美国民谣《This Land Is Your Land》时，年仅28岁。当时，他可能已经开始受到了亨廷顿舞蹈症（Huntington’s Disease，以下简称HD）的早期影响，逐渐出现缺乏责任感、疏远合作者、朋友甚至家人等异常举动。他与第一任妻子的七年婚姻也因此破裂。
之后，他又经历了两段婚姻。健康状况持续恶化，酗酒和流浪成为了生活常态，他有时回到家中满身污泥，常常未经邀请便前往朋友家，偶尔也会前往医院接受治疗。尽管他在1943年就向朋友吐露了可能患病的情况，但由于当时医学发展的局限性，直到1952年才被确诊。他的疾病遗传自母亲，八个孩子也有两个因此去世。
从Guthrie的病史中，我们可以观察到HD的典型特征：中年发病，精神异常，以及遗传性。该病的症状涉及认知、情绪以及运动功能等方面的障碍，尤其以患者躯体会不自主地做出“舞蹈样” 动作而得名“舞蹈症” 。因此，它还有多个与这种动作障碍相关的别称，比如St. Vitus' dance，Chorea，Magrums等等。
最早对舞蹈症进行准确和详细描述的是挪威医生Johan Lund，遗憾的是，他的论文直到1959年才被翻译为英文。因此，1872年纽约医生George Huntington做出的系统性描述，长期以来被视为最早的权威记录。该病也因此得名Huntington’s Disease。
Huntington指出该病具有以下三个主要特征：家族遗传性，但如果某一代中的个体未患病，则不会遗传给下一代；精神异常，部分患者因此表现自杀倾向；通常在成年期发病。当时孟德尔的遗传学研究并未引起广泛关注，因此Huntington也不知道，他提出的第一个特征已经说明了HD是一种常染色体显性遗传疾病。只要父母中有一人携带一个HD突变基因，他们的子女就有50%的概率患病。
自Huntington做出关于舞蹈症的完整叙述后不久，美国对HD的关注重视程度逐渐增强，病例报告和谱系追踪大量涌现。其中，大力推行优生学运动的Charles Davenport在这方面做出了极大的贡献。当时，Davenport正领导着冷泉港实验室，并于1910年成立了优生学档案办公室，用于推动优生学的研究和政策。
他和Elizabeth Muncey对962位患者进行了谱系调查，总共涉及4370人，涵盖美国新英格兰和中部各州地区。研究结果于1915年发表。他们认为，这些患者的先祖可能来自于英格兰东岸的波士顿和斯坦福德，并提出他们可能拥有一个共同的祖先。1932年，根据Davenport和其他研究人员的研究报告，来自美国康涅狄格州格林威治的P. R. Vessie医生将研究聚焦在新英格兰地区。他检阅了马萨诸塞州和康涅狄格州的公共档案，分析了患者先祖的社会问题和庭审记录。
Dance of Saint Guy (St. Vitus dance) by Flemish artist Peter Paul Rubens (1577-1640)（被人搀扶的妇人们应该是患者）
图源：https://wellcomecollection.org/works/uq8uykf6/images?id=c2s9uu5f
故事可以追溯至1630年。当时，一艘远洋舰承载着约700名乘客自英国出发，最终抵达北美的波士顿湾。在这批乘客中，有三个家庭比较特殊，男主人分别名为Jeffers, Nichols和Wilkie，均来自英国萨福克郡的布尔斯（Bures）村。自定居新英格兰之后，他们和他们的后代频繁出现在新英格兰的公共档案中。其中， Nichols和Wilkie是兄弟，分别娶了两姐妹为妻。为叙述方便，本文将其后裔统称为布尔斯家族。
布尔斯家族中曾有七名女性被指控为女巫。女巫审判始于欧洲，彼时宗教改革、社会动荡、传染病、自然灾害等现象常常被归咎于“巫术作祟” 。1541年，英国通过了《巫术法案》，将施行巫术列为重罪，最重可被判处死刑，导致无辜百姓惨遭其害。新英格兰殖民地最早有记录的女巫处决发生在1647年。
布尔斯家族中首位被指控为女巫的是Wilkie的第三个儿媳Elizabeth。丈夫早逝后，她改嫁了一位臭名昭著的骚乱分子。夫妇二人因被法院剥夺土地而返回英国。在英国，Elizabeth涉嫌施行巫术而被逮捕监禁。狱方曾连续三天三夜观察她，试图寻找其施行巫术的证据。最终，Elizabeth承认体内藏有恶魔，并表示愿意接受惩罚。
她与前夫所生的女儿，也名为Elizabeth，终生生活在在新英格兰，是新英格兰当地著名的格罗顿女巫（Witch of Groton）。据记载，她在16岁时出现了肢体剧烈扭动和精神异常的症状，被认为是恶魔附身。然而，仅仅凭借有限的文字描述，我们并不能断定她患有HD，而且她于19岁结婚后便再无异常行为的记录，她还育有10个孩子，终年65岁。如果她患有HD，应该属于青少年型，那么她在发病后的10-15年之内，也就是30岁左右就大概率命归黄泉。
此外，Wilkie和其子还因行为不端而屡次被捕，在当地声名狼藉。他与第二任妻子所生的一个女儿定居在纽约长岛，后来成为了该地区HD病例的主要来源。Wilkie的兄弟Nichols命运更为悲惨。其妻不仅被指控为女巫，还于1653年被判处绞刑。行刑后，她的尸体被剥光衣物，供人“验身” ，以检查其是否受到恶魔附身。后来，Nichols的后代中出现了大量HD患者。
Jeffers夫妇定居在康州的斯坦福德，育有三子一女。除了一个儿子的后代，其他子女的后代中均有HD患者。其中一个儿子与Nichols的女儿结成夫妇，后代中亦有患者。
由于档案能够提供的信息非常有限，加上这三名男主人都有行为不端的记录，且家族中多名女性被指控为女巫，Vessie未能确定HD具体源自哪一位祖先。毋庸置疑的是，结合布尔斯家族后代中HD高发的情况，这些史料可以在某种程度上确定该病的家族遗传背景。毕竟，HD患者在出现明显的运动障碍之前，往往先表现出认知和精神方面的异常。
这种异常的一个主要特征就是情绪失控，还伴有对麻醉品的渴望，进而引发酗酒行为。一些患者声称“饮酒是为了稳定神经” 。他们试图通过酒精缓解内心的混乱与身体的失控感。然而，酗酒反而进一步削弱了其神经系统的协调性，加剧了动作失调与行为紊乱。
此外，HD患者通常在30-50岁之间发病，病程可持续15至20年之久，患者在此期间常常伴有破坏性行为，冲动和具有攻击性。这也往往与酒精滥用引发的行为极为相似，使得患者、家属甚至医生也难以分辨究竟是酗酒还是疾病引发了非正常行为。正因如此，Guthrie的确诊就被延误了。这也可能进一步解释了布尔斯家族成员频繁卷入社会冲突、甚至屡遭女巫指控的根本原因。
因而也有学者揣测，夏洛蒂·勃朗特的小说《简·爱》中那位“阁楼里的女人”，即罗切斯特的妻子梅森极可能就是一位HD患者。梅森家族三代人都有精神异常史，其母亲长期酗酒、行为狂乱。梅森年轻时美貌出众，追求者众多，但婚后不久，30岁左右的她性格与行为发生了剧烈变化，行为疯狂。在罗切斯特眼中，甚至在部分读者眼中，她几乎就是恶魔，是罗切斯特追求新生与幸福的绊脚石。
一个患者足已令家人痛苦不堪，若后代亦遗传此病，一个家庭所承受的压力将更加沉重。
早在20世纪初，美国便已经开始推广优生学，而当时HD的致病机制尚不明确。研究优生学的科学家是否认为，HD患者完全不应该结婚、生育后代呢？Davenport在1915年的报告中曾经指出，许多患者本身及其家庭成员在社会中做出了卓越贡献，不乏法官、教授、牧师、外科医生、作家和其它领域的佼佼者。Guthrie便是其中的典型代表，他在确诊后依旧创作歌曲，依然弹唱，直到身体完全丧失行动能力。他的经历表明，患者并非始终是社会和家庭的负担。
HD患者在发病前与正常人无异，他们不仅有对爱情的渴望，也会吸引意中人。在一些研究调查中，就有女性明知对方家族有遗传史，仍然违抗父母，并许诺终生照料心上人。迷失于爱情之中的她们未曾预见，未来需要照料的或许不只是丈夫，还有多个患病的子女。
可以想象，这样的女性其后半生或将充满艰辛。不过，她至少在一定程度上对未来的处境有所心理准备。相比之下，那些对遗传风险毫不知情的一方，则可能在毫无准备的情况下，被卷入一场由遗传病引发的家庭灾难之中。
《简·爱》中的罗切斯特就曾愤怒地指责岳父隐瞒家族病史。其实，梅森的父亲未必能够确定女儿一定会患病，因为他的儿子就是正常人，除非这是一种“只传女不传男”的疾病。小说中，简也曾经责怪罗切斯特未能善待前妻，认为丈夫理应尽责照顾伴侣。然而，从某种程度上看，罗切斯特的态度投射出了19世纪英国社会对精神疾病患者，特别是HD患者所持有的偏见与冷漠。
电影《简·爱》图源：百度百科
事实上，无论处于哪一个时代，患者和家属都承受着巨大痛苦。
1980年，Arnulf Koeppen等人曾经访谈过15位HD患者的妻子。她们在婚前对丈夫家族的遗传病史一无所知。当得知患病丈夫的诊断结果时，最初的反应是震惊。随着丈夫病情的持续恶化，以及逐步意识到子代遗传风险后，这些妻子逐渐由悲伤转向愤怒，甚至发展为怨恨和敌意。
作为旁观者，我们无权责备这些家庭。身为父母，他们选择隐瞒家族的疾病遗传史通常是不得已而为之。打心眼里，他们认为坦白就是背叛家庭。因此，他们常常否认家族病史，只以“有类似疾病发生”而含糊带过。他们的子女和兄弟姐妹之间也通常避而不谈。Guthrie明知母亲患有HD，还是在与第一任妻子的交往时否认了遗传风险。在面对第二任妻子时，甚至声称该病只会传给女性。这不仅是一种回避，更是一种心理防御，他可能在默默期待自己能够幸运地逃脱魔咒。
愤懑填膺的妻子也会逐渐不知不觉地像丈夫的其他家人一样，选择逃避。不仅逃避丈夫，逃避他的家人，还否认子女的确诊结果。她们将子女的异常行为归因于酗酒，甚至阻止子女就医。她们最深层的恐惧是子女可能情绪失控，最终选择自杀。《简·爱》中的梅森最终即是难以遏制自杀的冲动，在纵火后，从房顶一跃而下。
这种逃避与隐瞒的做法，几乎贯穿了所有HD家庭。英国作家伊恩·麦克尤恩（Ian McEwan）2005年发表的小说《星期六》就通过反派主角巴克斯特，生动地刻画了这一特征。巴克斯特是一名HD患者，深知自己的病情无药可治，绝望地等待死亡。为了维护尊严，他对所有人隐瞒病情。当一位神经外科医生公然戳穿其秘密时，巴克斯特感到愤怒与羞辱，进而选择报复。
小说《星期六》
相对而言，Guthrie是幸运的。当他躺卧病榻时，得到了像Bob Dylan这样的年轻歌手的推崇和支持，后者创作了一首《献给Woody的歌》（Song to Woody）和《对Woody的最后思考》（Last Thought on Woody Guthrie）来致敬Guthrine。他的第二任妻子Marjorie Guthrie，一位舞蹈家，虽已与他离婚，却仍然在他生命的最后阶段无微不至地照料他。Marjorie还在他去世前一个月创办了“对抗亨廷顿舞蹈症委员会” （Committee to Combat Huntington’s Disease）, 即现在的美国亨廷顿舞蹈症协会 (HDSA),希望通过社区服务、教育、宣传和为研究提供支持，改善亨廷顿舞蹈症患者及其家人的生活。
Woody Guthrie （左）与Bob Dylan（右）图源：Wikimedia Commons
1983年，哈佛大学教授，HDSA成员James Gusella与同事合作，通过一个庞大的委内瑞拉的HD家系群体和美国HD家系群体进行连锁分析，成功地将致病基因定位在第4号染色体的短臂上。可惜的是，Marjorie Guthrie没有等到这一突破，她在数月前就去世了。
Marjorie（左） and Woody Guthrie（右）图源：https://www.steffinossen.org/woody-guthrie/）
特别值得一提的是，委内瑞拉这一家系群体同样遭到社会的排斥。他们生活在委内瑞拉苏利亚州马拉开波的一个HD患者数量异常集中的社区。该社区臭名昭著，是性情暴躁者的产地和无法无天的代名词。更为悲哀的是，他们无法获得医疗服务，完全被社会边缘化。由于一位医生的出现，这一局面才慢慢地得到了改善。他叫Américo Negrette，也是苏利亚大学医学院讲师。
Negrette最初在苏利亚的圣方济各市看到一个男孩踉踉跄跄地行走在街头时，不禁深感惋惜：为何这么年轻就酩酊大醉？朋友告诉他，这个男孩属于一个居住在La Guajira的特殊群体。医生的本能激起了他探究真相的欲望，想要深入了解这些人。当地官员警告他，若无护卫不得靠近他们的居住区域，否则将有生命危险。Negrette并未因此退缩。他凭借爱心和专业知识博得了他们的信任，融化了那一颗颗看似野蛮的心。经过细心观察和研究，他得出结论：他们患有一种常染色体显性遗传的家族性疾病，临床表现出舞蹈症和痴呆等症状。
Américo Negrette 图源：https://www.neurology.org/doi/10.1212/01.WNL.0000129827.16522.78
1955年，他在一次学术会议上公布了这个发现。这位医生不仅没有得到认可，反而遭到医疗界猛烈的批评。不少人认为他精神错乱、一派胡言，甚至认为他是为了博取名声而作假。他因此被大学解雇。所幸在一位副校长的支持下，他得以重返学术岗位。当年，Negrette就出版了《亨廷顿舞蹈症》一书，系统地介绍了这种疾病。由于他的出版物主要以西班牙语为主，他的成果未能走出委内瑞拉。
后来，Negrette的一位学生在美国举办的亨廷顿舞蹈症百年纪念研讨会上，展示出了一段拍摄自马拉开波的HD患者录像。这引起了遗传疾病基金会创始人Milton Wexler的注意。Wexler的第一任妻子就是HD患者。当她出现早期症状时，Wexler并没有意识到妻子患病了，仅仅以为她性情大变。最终，两人离婚了。
Wexler夫妇育有两个女儿。大女儿Alice是一位作家兼历史学家，曾出版了两本关于HD的书籍。小女儿Nancy是一位神经心理学家，在父亲的支持下曾多次前往马拉开波开展研究。一般欧美人群的患病率约为万分之一，而在那里，十个人里面就有一个人患病，病患异常集中。患者们及其家族成员迫切改变现状，他们为Nancy的研究团队捐献了数千份血液、皮肤样品，甚至逝去亲属的大脑。这些样品为1983年的突破性研究提供了重要基础。不幸的是，Nancy也没有逃脱家族魔咒，她在2020年公开了自己确诊的消息。
1993年，包括James Gusella在内的多个实验团队进一步将HD基因精确定位至一个小片段中。他们发现，这段基因包含了一个胞嘧啶（C）、腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）（即CAG）组成的短串联重复序列。他们还发现，正常人的CAG重复次数通常在11-34之间，而HD患者超过了42个。重复次数越高，发病越早，最长的重复序列通常出现在青少年型HD病例中。目前的研究通常认为普通人群的重复次数在16-20之间，患病人群在36以上。
这一成果为HD患者带来了重大福音，高风险个体只要通过基因检测，便可明确自己是否携带致病突变基因。尤其是在辅助生殖技术日益成熟的今天，HD患者或者高风险携带者在生育方面可以有多种选择。除了自然受孕并承担将疾病遗传给下一代的风险，他们还可以选择在自然受孕后进行子宫内基因检测，再决定是否终止妊娠。更为积极主动的做法是通过试管婴儿技术（IVF）结合胚胎植入前遗传学诊断（PGD），对体外受精的胚胎进行筛选，移植不携带致病基因的胚胎。在一些对HD高风险患者的采访视频中，许多人表达了选择最后一种方式的意愿。
这些科学技术的发展使得HD患者及其家庭的处境逐步得到了改善，部分患者的后代还通过出版书籍、拍摄纪录片，积极与公众分享家族病史。
中国对HD的重视起步相对较晚，这大概与患病率相对低下有关。研究显示，欧洲人群的HD患病率比东亚地区高出10-100倍。目前，中国大概有1-3万名HD患者。近年来，以“风信子关爱”为代表的公益组织不断提升了国内公众对HD的认知普及，帮助了更多患者及家庭走出沉默，勇敢面对这一疾病。
回顾上述从污名化、患者及家属隐瞒病史，再到他们逐渐坦然面对的这一历程，我们可以看到，这一切改变的背后，离不开George Huntington的首度系统性的描述，Marjorie Guthrie等家属和志愿者的不懈倡导，以及一代又一代科学家和医生的不懈努力。
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10）https://robertcurrylab.com/courses/mse2212genealogy/family-story-reports-spring-2022/my-8th-great-grandma-the-groton-witch/
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