十年前的今天，斯德哥尔摩的电话，带来了中国本土的第一个科学诺奖

导读：

十年前的今天，2015年10月5日，斯德哥尔摩的电话铃声，唤醒了中国科学界的集体记忆。屠呦呦先生荣获诺贝尔生理学或医学奖。（见文章：屠呦呦实现中国科学诺奖零的突破 详见饶毅解读）这既是对她个人科学贡献的认可，也是对中国科学家集体智慧的一次历史性致敬。

正如诺贝尔奖委员会所言，青蒿素是“传统中医献给世界的礼物”，而这份礼物的背后，是千百次实验的失败与坚持，是跨越地域与机构的无私协作。

值此十周年之际，让我们回溯那段峥嵘岁月，致敬那些在青蒿素研发历程中点亮星火的探索者。

在很多科普著作中，青蒿素的发现史常被简单地用“一人、一书（《肘后备急方》）、一法（乙醚提取）、一奖”来介绍，而实际上屠呦呦发现青蒿素的故事远比这要复杂和艰辛。

2015 年 12 月 7 日，屠呦呦在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳医学院报告厅发表演讲，她特别提到以“523”任务为中心的科研大协作，为青蒿素及青蒿素衍生物的成功研制奠定了坚实的基础。

“没有大家无私合作的团队精神，我们不可能在短期内将青蒿素贡献给世界。”屠呦呦讲到。

本文作者黎润红从《知识分子》编辑部得知屠呦呦获得诺贝尔奖的消息。黎润红与张大庆、饶毅长期跟踪中国青蒿素研究的科学史，著有多部青蒿素访谈作品。

20世纪60年代中期，越南战争期间，疟疾肆虐，原有的药物产生了严重抗药性。按毛泽东主席和周恩来总理指示，要“把解决热带地区部队遭受疟疾侵害，严重影响部队战斗力，影响军事行动的问题，作为一项紧急援外、战备重要任务立项”。

1967年5月23日，国家科委和总后勤部在北京召开有关部委、军委总部直属和有关省、市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国疟疾防治药物研究工作协作会议，成立了“全国疟疾防治研究领导小组办公室”（简称“523办公室”），集结了全国60余家科研单位，形成了“军队主导、部委协同”的独特科研模式。这项代号“523”项目的战备任务，旨在解决东南亚战场疟疾耐药难题，同时保障我国南方疟区的军民健康。

在1967年制定的“523”项目三年研究规划中，有一项是“民间防治疟疾有效药物和疗法的重点调查研究”，在其备注根据文献调查作为重点研究对象的药物中已包含有青蒿（列在第五个）。

江苏高邮赤脚医生顾文海从《本草推陈》（1960年版）中发现青蒿治疟记载，亲身试用当地“枝蒿”治疗疟疾有效后，于1969年献出该方。

在当地青蒿防治疟疾验证工作组协助下，总结出“半斤青蒿汆水服”方剂，取得临床实证疗效（主要为间日疟），成为“523”项目启动后收集到的青蒿治疟实效的早期实践。

1969年，南京“523”项目中草药小分队收集此民间验方上报卫生部，并由中医研究院中药研究所随即派专家实地调研，获取青蒿样品与使用结果；在中医研究院中药研究所提取到青蒿素后，他们还曾委派沈联慈、李泽琳等专家赴高邮协助完善青蒿鲜汁、汆剂等中药制剂研制，这些青蒿简易制剂后被列入1978年进行的军事备战用药。

青蒿素的发现并非偶然，而是建立在对中医药文献的系统梳理和科学验证之上。

1969年，屠呦呦所在的中医研究院中药研究所加入“523”项目组，屠呦呦担任单位小组组长。

当年4月，屠呦呦团队完成《疟疾单秘验方集》，收录640余方，其中第15页明确记载青蒿治疟用法（“青蒿五钱至半斤，捣汁服或水煎服”）。不过，1969年屠呦呦小组筛选出来的重点是胡椒，没有看到青蒿筛选的记录。

为规避传统中草药筛选重复率高、效率低下的“盲选盲筛”造成巨大资源浪费的问题，小组成员余亚纲在整理《疟疾专辑》等古籍时，采用统计学方法分析了808个治疟方剂，剔除已知有效的常山组方后，筛选出519个非常山组方，并从中锁定乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等高频使用的药物。尤为关键的是，他注意到东晋葛洪《肘后备急方》中记载的青蒿“绞汁”服用方法，并记录了这一发现。

1970年初，经“523”办公室协调，筛选工作主要由军事医学科学院协助屠呦呦团队开展，余亚纲与军事医学科学院的顾国明采用乙醇提取法从青蒿中获得了对鼠疟原虫抑制率达60%-80%的粗提物。这一结果虽未立即引发后续研究，但为屠呦呦团队提供了重要线索。

余亚纲因其他工作调离该项目组，但是他采用的文献统计方法和实验筛选思路区别于传统的古籍验方梳理和编辑方式，为后续研究奠定了方法论基础。因人力不足等原因，屠呦呦课题组于当年9月没再继续。

1971年，屠呦呦重新组建中药研究所“523”课题组。

是继续盲筛上百种中药，还是从已有线索中寻找突破？屠呦呦选择了后者。

根据接触过屠呦呦的同事描述，屠呦呦给人最深刻的印象是“执着，只要认准一个目标，就一直会执着地去努力，直到实现它”。但对青蒿进行复筛，发现水煎剂无效、乙醇提取不稳定。屠呦呦敏锐地抓住《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁”的提示，首次用乙醚作为提取溶剂。乙醚的中等极性和低沸点特性，既能有效提取亲脂性成分，又能避免高温对活性物质的破坏。

中国中医科学院的屠呦呦（右）和她的与老师楼之岑副教授一起研究中药。图源：维基百科

同年10月，团队获得的青蒿乙醚中性提取物对鼠疟抑制率达到100%，在“523”项目多年中草药筛选中脱颖而出，实现了中草药抗疟药物研发瓶颈的关键突破。

1972年3月南京会议上报告了这一结果，这也为后续其他单位进一步筛选青蒿提供了线索。

1972年8-10月，屠呦呦团队在海南昌江用青蒿乙醚中性提取物（91#）验证间日疟11例、恶性疟9例，结果显示对间日疟有效率100%，恶性疟仅7例有效。同期他们在北京302医院验证间日疟9例亦全部有效。

屠呦呦的贡献不仅在于实验设计，更在于她的胆识。她与团队成员郎林福、岳凤先以及章国镇、严述常、潘恒杰、赵爱华、方文贤先后以不同剂量分作两批进行了青蒿乙醚中性提取部分的自体试服，成为青蒿粗提物的首批人体试验的志愿者，验证了青蒿粗提物走向临床的安全性。

从粗提物到纯品结晶的跨越，是青蒿素研发的又一关键节点。

在屠呦呦的领导下，课题组的倪慕云、钟裕蓉等承担了这一艰巨任务。此前倪慕云等人尝试过氧化铝柱层析未能成功，而钟裕蓉从一篇关于气管炎药物研究的文献中发现硅胶对中性化合物的分离效果更佳。在简陋的实验条件下，钟裕蓉创新性地采用硅胶柱层析法，于11月8日首次从青蒿乙醚提取物中分离出无色针状结晶（后编号为“针晶Ⅱ”），为后续结构解析和临床验证提供了基础。

实验记录显示，分离过程需反复优化洗脱剂比例（石油醚与乙酸乙酯），并对提取物进行严格的前处理。

由于长期接触有机溶剂，钟裕蓉的健康严重受损，甚至罹患气管肿瘤，屠呦呦也曾因为接触有机溶剂而患上过中毒性肝炎。

在北京团队迈出艰难而可喜的第一步后，“523”项目协作共享的管理方式发挥出了跨地域、跨团队的作用。地方科研单位在获知青蒿粗提物抗疟有效后，也在短短的时间内取得了十分关键的进展。

1973年，山东省中医药研究所魏振兴团队从黄花蒿中分离出“黄花蒿素”。而云南省药物研究所罗泽渊团队则从当地大头黄花蒿中提得“黄蒿素”结晶（后各家提取到的结晶都证实为有效的青蒿素结晶），并开发成功汽油溶剂法大量提取出青蒿素晶体。

1973年，云南省药物研究所罗泽渊团队所得的“黄蒿素”结晶，其高效抗疟活性为后续李国桥团队的临床突破奠定了基础。青蒿素对恶性疟原虫有效的临床价值，最初是由广州中医学院的李国桥教授团队在疟区一线得以验证。

同样在1973年，中医研究院中药研究所所用自提青蒿素Ⅱ（针晶Ⅱ）在海南验证恶性疟5例仅1例有效，间日疟3例全部有效但复燃率高，效果并不理想；而1974年，李国桥在云南耿马首次使用云南药物所提供的黄蒿素治疗疟疾患者18例全部有效，其中恶性疟14例，间日疟4例，尤其是发现其对脑型疟具有惊人的速效作用。

为探索最佳给药方案，李国桥冒险调整剂量，将原定的3日疗法缩短为2日，并成功救治了包括孕妇脑型疟在内的危重病例（包括孕妇脑型疟1例，黄疸型疟疾2例）。这一成功的结果吹响了全国青蒿素研究大会战的号角。

截至1978年，全国共完成2099例青蒿素制剂临床验证，其中588例恶性疟（含141例脑型疟）的疗效数据，为青蒿素的全球推广提供了坚实依据。

解开青蒿素的结构对其抗疟功能的研究和药物开发具有重要意义。

屠呦呦团队自1973年便开始对青蒿素Ⅱ进行结构测定，由于其机构化学研究力量和仪器设备薄弱，难以单独完成全部结构鉴定研究。经联系沟通，1974年，中国科学院上海有机化学研究所的周维善团队接过了这一重任。

有机所的吴照华是实验操作的核心人物，负责具体的化学反应和波谱分析。在周维善的指导下，团队（包括自1974年2月到1976年间，中医研究院中药研究所先后派出的倪慕云、钟裕蓉、樊菊芬和刘静明）通过氢化、还原、降解等系列反应，明确了青蒿素分子中的内酯结构和过氧基团特性。

1975年，吴毓林受“523”项目中的中国医学科学院药物研究所于德泉、梁晓天团队鹰爪甲素（另一种含过氧基团的抗疟药）结构研究项目结果的启发，推测青蒿素也可能为过氧化物，并通过实验验证了这一假设。当时在有机所工作的研究人员会将结构测定的进展告诉留在北京的屠呦呦等人，屠呦呦、倪慕云于1975 年在全国523办周克鼎的介绍下与中国科学院生物物理所取得联系并开展协作，用当时国内先进的X衍射方法测定青蒿素的化学结构。1975年，生物物理所的李鹏飞、梁丽等人在化学结构推断的基础上，利用X射线衍射技术，最终确定了青蒿素的晶体结构及其绝对构型。

这一发现不仅解释了青蒿素的独特活性，还为后续衍生物（如蒿甲醚、青蒿琥酯）的研发提供了理论依据。1975年，他们甚至因北京中药所青蒿素供应中断而一度停滞，最终在云南、山东、四川等地协作单位的支持下才完成结构测定。

1973年下半年，屠呦呦课题组用硼氢化钾制得青蒿素的还原产物，后经其他单位协作最终得到分子式及绝对构型，即双氢青蒿素。

青蒿素衍生物的研发始于1976年，上海药物所李英团队率先发现双氢青蒿素效价比青蒿素高1倍，并以此为基础合成蒿甲醚（抗疟活性达青蒿素6倍）。1987 年 9 月，蒿甲醚及其注射液获新药证书，编号分别为（87）卫药证字 X-13号和X-14号。1997年被列入了世界卫生组织（WHO） 颁布的第 9 版“基本药物目录”。

桂林制药厂刘旭团队于1977年突破性合成青蒿琥酯（水溶性静脉注射剂），其抗疟效价比青蒿素高3-7倍。1987年4月，青蒿琥酯及其注射液获新药证书，编号分别为（87）卫药证字 X-01号和 X-02号。2002 年青蒿琥酯片由 WHO 列入基本药物目录第十一版。2003 年 WHO 将青蒿琥酯和青蒿琥酯片载入《国际药典》第五版。2006 年 WHO 的《抗疟疾用药指南》，将注射用青蒿琥酯列为抢救重症疟疾的第一选择。桂林南药股份有限公司是青蒿琥酯注射剂的主要生产供应企业，2011 年底通过WHO 青蒿琥酯片和注射用青蒿琥酯供应商资格的质量预审。

1990年，屠呦呦重启双氢青蒿素研究，证实其作为蒿甲醚/青蒿琥酯的活性代谢物具有低成本优势，1992年，双氢青蒿素及其片剂均获新药证书，编号分别是（92）卫药证字 X-66 号和X-67号。形成青蒿素衍生物三大主力药物格局。

军事医学科学院周义清团队于1985年开始复方蒿甲醚（蒿甲醚-本芴醇1:6配比）的研发，1992年，复方蒿甲醚及其片剂获新药证书，编号分别是（92）卫药证字 X-22号和X-23号。该复方后来成为WHO首个推荐的青蒿素类复方制剂。 

屠呦呦、余亚纲、钟裕蓉、魏振兴、罗泽渊、李国桥、吴照华、周维善、李鹏飞、梁丽、李英、刘旭、周义清……这些名字，代表了从青蒿的发现到青蒿素的提取，药效的验证到结构的测定再到青蒿素衍生物的研发等背后成千上万的科研工作者。他们在艰苦条件下的默默耕耘，共同将青蒿素及青蒿素类药物献给世界。

几十年来，青蒿素及青蒿类药物已拯救了全球数百万疟疾患者的生命。当我们回望这段历史，屠呦呦先生的卓越贡献值得铭记，那些鲜为人知的“523”无名英雄也值得致敬。他们共同完成了人类历史上这段不可磨灭的记忆。

注：文中所写单位名称为当时的单位名称。

作者简介：

黎润红，北京大学医学人文研究院助理研究员，青蒿素研发历史采集工程主要完成人，与饶毅、张大庆合作出版《继承与创新：五二三任务与青蒿素研发》《辛酸与荣耀——中国科学的诺奖之路》《呦呦有蒿》《“523”任务与青蒿素研发访谈录》等著作。

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