为了治疗这种疾病，他们把导管插入大脑注射药物
环球科学约 5 分钟这张MRI图像显示了典型的亨廷顿病患者脑部萎缩的情况，新疗法或可减缓这一过程。
撰文 | 艾莉森·帕歇尔（Allison Parshall）
翻译 | 王越
每周，美国亚拉巴马大学伯明翰分校的神经科医生维克托·宋（Victor Sung，音译）都会在门诊接诊亨廷顿病（Huntington's disease）患者，这是一种罕见且致命的神经系统变性疾病。但今年9月的一个星期三却是与众不同的一天。“那天，我和每一位患者都流下了激动的眼泪，”宋说。因为一项关键的 1/2 期临床试验的结果终于公布了：一种实验性的基因治疗药物首次显现出减缓亨廷顿病发展的效果。
这种疗法名为AMT-130，受试者需要经历长达8小时以上的脑部手术，接受深部给药。这项试验的规模较小，三年随访数据仅包含24名受试者，他们均接受了高剂量或低剂量的药物治疗。
在提交给美国食品和药品管理局（FDA）审核之前，研发这项新疗法的荷兰基因疗法公司uniQure公布了试验结果。数据显示，相较于未参与试验的对照患者，接受高剂量治疗的患者的疾病发展速度降低了75%。该公司的一位发言人表示，希望这种疗法可以获得FDA的“加速批准”，这可能意味着该药物或许无需进行3期临床试验，最早能在2026年底获批。
尽管宋的患者在短期内无法获得这款疗法，但这项早期试验的成果无疑让深陷失望多年的亨廷顿病患者群体重新燃起了些许希望。“我们经历太多失败了，”宋说，“这么多年，这个患者群体已经心碎过太多次。”
其他研究者也称赞了这项研究进展。“这条消息真正提升了所有人对未来的期待，”加拿大多伦多大学的毒理学家蕾切尔·哈丁（Rachel Harding，未参与试验）说，她主要从事亨廷顿病的致病机理研究。
当一个人确诊亨廷顿病后，治疗选择通常非常有限。医生只能提供一些缓解症状的药物，用于减轻舞蹈症（不自主、不可预测的肌肉抖动）和抑郁情绪。时至今日，还没有任何方法能够真正减缓或阻断这种疾病本身的发展。患者通常会在30至50岁之间首次出现症状，随后只能再存活10至30年。由于这种疾病的致病基因具有家族遗传性，患者往往会亲眼看到亲人因同样的疾病逐渐衰弱乃至去世。
在某种意义上，亨廷顿病似乎也是最容易治疗的神经系统变性疾病。不同于帕金森病和阿尔茨海默病，科学家已经知道了它的确切病因：由于HTT基因突变，其中会多次重复出现一段由三个碱基组成的DNA序列，导致错误的“亨廷顿蛋白”产生。这种异常的蛋白质会损伤纹状体中的神经元，引发无法控制的肌肉运动、认知衰退，以及其他不断恶化的症状等。
传统上，研究人员主要聚焦于如何降低脑内异常的亨廷顿蛋白水平。多年来，最有希望的药物是反义寡核苷酸（ASO）。这类治疗需要反复向患者的脊髓腔中注射短小的核酸分子，这种分子会与携带制造亨廷顿蛋白指令的信使mRNA结合，并将其“沉默”，从而减少异常蛋白的生成。
然而就在2021年，三种反义寡核苷酸药物的临床试验被突然叫停。在罗氏（Roche）关于药物托米纳森（tominersen，主要针对已有明显症状的成年患者）的3期临床试验中，试验组的参与者相比于安慰剂组不仅没有任何改善，部分似乎还出现了症状加重的情况——一位神经科医生表示，这是“最令人心碎的结果”。
图片来源：Unsplash
尽管当时的挫折令人沮丧，但宋认为，这是科学发展中无法避免的一步。许多针对基因的新疗法都会先从亨廷顿病入手，因为其遗传机理最为清晰——因此这里既是失败之地，也是创新的最前沿。“有时第一代疗法失败后，我们就会继续走向下一代，”他说。
与反义寡核苷酸药物不同，AMT-130是一次性治疗，但这种治疗需要进行耗时且侵入性极强的脑部手术。医生会将导管插入患者大脑深处，将药物直接输送到因异常亨廷顿蛋白而受损最严重的神经元。该药物借助名为“腺相关病毒（AAV）”的载体来运输——这是一种没有感染性的病毒外壳，可以携带遗传物质。一旦进入神经元，其中的有效成分便会持续产生微小的遗传物质片段，即微小RNA（microRNA），它们会靶向并降解携带制造亨廷顿蛋白指令的信使mRNA，减少异常蛋白生成。
在试验中，患者均接受了高或低剂量的药物治疗。接受高剂量AMT-130治疗的3名参与者都出现过严重的神经系统副作用，例如脑部肿胀和剧烈头痛。试验曾一度暂停，不过当参与者康复后，试验重新启动，相关数据也经过了审核。从那之后一直到公布数据，均未出现新的严重不良反应事件。uniQure表示，大多数不良反应都与最初的手术有关，但最终都解决了。
目前尚不清楚这种疗法获批后可能的定价，以及是否会纳入医保，但专家普遍认为治疗成本将会十分高昂。加上治疗本身的侵入性，全球大多数罹患亨廷顿病或携带突变HTT基因的人可能无法获得该疗法。“不过，它至少让我们看到了希望，那就是减少突变的亨廷顿蛋白确实是一条可行的治疗路径。”哈丁说。
目前，其他减少亨廷顿蛋白的疗法也在进行临床试验，其中两种为口服药物，另外还有两种药物需要通过腰椎穿刺给药，其中就包括托米纳森。考虑到AMT-130的临床结果，哈丁对这个竞争激烈的领域颇为乐观。“我认为很多疗法并不是失败了，”她说，“它们或许只是尚未成功。”
本文选自《环球科学》1月刊“前沿”栏目。
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