这家名为Amylyx的公司3月8日开盘暴跌八成，市值直接从10多亿美元跌到了2亿多。能一夜之间跌得爹妈都不认识的美股，一般都是中小型医药企业或生物技术公司，其特点是只有单一的具有明确商业前景的产品。比如就一个药在3期临床，成了立刻发达，不成，商业前景迅速归零。
Amylyx就是这样一家产品单一的生物制药企业。不过和一般小药企不同的是，Amylyx已经有一个上市产品，这个产品不仅名声显赫，卖得也非常不错。这个产品就是2022年获得FDA批准，用于治疗ALS（渐冻症）这种罕见病（著名物理学家霍金即患此病）的药物Relyvrio。
Relyvrio是FDA批准的第三个渐冻症药物，在2022年9月获批时曾获得广泛关注（当时的分析：链接）。而在两周前，Amylyx刚公布在2023年，也就是Relyvrio上市后第一个整年度，销售额达到了3.8亿美元。根据美国CDC在2017年的估计，全美渐冻症患者可能在3.1万以上，每年约有5千人新确诊。
Relyvrio只在美国与加拿大获批上市，这赚钱的效率可以说是非常高了。这当然离不开惊人的定价：Relyvrio一年的治疗费用在上市之初是美国15.8万美元，加拿大16.3万美元。但在3月8日美股开盘前，Amylyx宣布Relyvrio在渐冻症的3期临床试验（PHOENIX试验，意为凤凰）失败，就有了随后的暴跌。Relyvrio的FDA批准极为特殊：是靠2期临床试验（CENTAUR试验，意为半人马）结果获得全面批准。在审批过程中，FDA对该2期试验的设计、数据分析还提出了多处质疑。2021年4月，FDA认定CENTAUR试验不能支持上市，要求Amylyx拿到受试者更多、设计也更完善的3期临床试验结果后再申请。但做这类渐冻症3期试验预计要3年时间，而渐冻症患者的中位生存时间只有39个月。在患者组织不断请愿施压下，FDA在2021年9月允许Amylyx以2期临床试验结果申请上市。隔年3月，FDA就Relyvrio（当时还只有代号AMX0035）有效性证据是否充分召集专家咨询会。结果专家组以6比4的投票认为CENTAUR试验未能建立Relyvrio的有效性。渐冻症患者组织并没有放弃，继续施压，FDA最终极为罕见地在9月再度召开专家咨询会。在数据没有实质改变的情况下，FDA对专家组投票问题语言做了修改，变为问“考虑到渐冻症药物的欠缺性，AMX0035是否符合上市标准”。几经波折，Amylyx与渐冻症患者组织终于得偿所愿，专家组以7比2的投票结果认可AMX0035符合上市标准。该药也于2022年9月29日获得FDA批准。不仅是这几度反转让Relyvrio的上市有了史无前例的性质。该药获批的另一个极为特殊的地方是它属于全面获批，即正常获批，不是加速批准。针对很多威胁严重、缺乏有效药物的疾病，FDA会使用加速批准的机制。如很多癌症新药都是凭借在2期临床试验中观察到患者疾病进展延缓，或是肿瘤有缩小等，就通过加速批准上市。之后3期临床试验会通过更大规模的受试者人数确认2期试验中观察到的效果，一般也会获得药物是否延长患者整体生存时间，这个判断肿瘤药物有效性的金标准。如果3期成功了，那就转为全面批准。如果有问题，就无法转为全面批准，需要考虑是否撤市。
可是加速批准需要有替代终点，比如某个生物标记物的改变。以FDA在2023年4月批准了另一个渐冻症新药Qalsody为例，属于加速批准，证据基础是Qalsody在临床试验里观察到用药组血液中一种叫NfL的蛋白减少了。FDA认为NfL蛋白减少很可能与渐冻症的疾病改善有关，于是就用这个生物标记物变化作为替代终点，允许Qalsody上市。当然，不少疾病里的替代终点有争议，像患者最多的一种神经退行性疾病阿尔兹海默，第一个获批的药物Aduhelm，获得加速批准时采用β淀粉样蛋白减少的替代终点，引发了广泛非议。
不过通过替代终点来加速批准，终归提供了更加灵活的药品审批方式，如果之后有变，补救如要求撤出也更方便。可Relyvrio偏偏在2期临床试验里，在NfL这个替代终点上与安慰剂组没区别。这让FDA批准Relyvrio变得极为复杂：CENTAUR不符合全面批准的要求，但也没有替代终点差异，完全排除了加速批准的可能性。
虽说FDA近年来越来越多地体谅罕见病研发的难处，也在尽量提供更多灵活性，但Relyvrio的情况实在有点过于特别。若非患者组织不断通过舆论施加压力，这个药大概率必须得等到如今的PHOENIX试验结果公布，才能争取上市。近年来，患者组织的舆论压力影响日渐深远。杜氏肌营养不良、阿尔兹海默症都有强大的患者组织，也都在一定程度上影响了相关药品审核，渐冻症患者组织在这方面都属于后来者。
患者的意见应该得到倾听，可不断顺着并非专业人士的患者的情绪也带来了巨大的不确定性与风险。Relyvrio凭着CENTAUR的结果，在美国拿到了全面批准，在加拿大是有条件批准（必须3期成功才能转为全面批准），在欧洲是被拒绝批准。同样的数据，三种完全不同的审核结果，反映了主观因素在其中的影响之大。由于渐冻症患者面临的独特困境，提供一定的政策灵活性没有问题，可是灵活性仍应有尽量客观的标准。在某种程度上，PHOENIX的结果对FDA与Amylyx来说都是一种幸运：差得一塌糊涂。Relyvrio在该试验中不仅没达到主要终点（渐冻症病情评分ALSFRS-R），统计显著性的p值是0.667，离有显著差异的标准差了十万八千里，所有次要终点全部错过，就算是亚组分析，只看和CENTAUR试验中类似的患者，还是没有和安慰剂拉开差距。这样的结果，除了说Relyvrio真的无效外，很难找出别的解读。在第二次专家咨询会上，Amylyx联合CEO表态，如果后续3期证明Relyvrio无效，会主动撤市。
该表态很坚决，但从其它一些罕见病的经验看其实存在很大回旋余地。什么叫无效？像一些药物在加速获批后不断更改“有效”的定义，后续试验没成功，可一会儿试验设计的问题不能排除药物有效，一会儿还有其它指标显示可能有效，基本是哪儿都是球门，随便一脚都得分。药品一旦上市，使用人数变得远多于临床试验，要让还在用药的患者停药，特别是那些缺乏有效药物的疾病，会非常艰难。而有的善于搅浑水的药企也在充分利用这一点，借助患者舆论压低上市标准，再继续利用患者意见，逃避传统的有效性验证要求。
至少对于Relyvrio来说，PHOENIX试验的结果目前看来非常清晰，客观上避免了后续演变成肥皂剧的可能性。Amylyx也提出将在8周内与监管部门协商，决定处置办法，选项中包括下市。获得FDA完全批准的药物下市非常罕见，基本也是因为安全性。原因不难理解：大部分药物上市需要在两个3期临床试验里验证有效性安全性。这种情况下上市后基本不可能发现有效性有问题，毕竟两个大型临床试验的成功，意味着药物实际无效，只是撞大运在试验里与对照组有差别的概率非常非常小。可安全性不同，再大规模的试验，招募人数也会有限，有些极罕见的不良反应无法观察到，上市后使用人一多，就可能发现原先不知道或不确定的问题，改变药物的风险收益平衡。如果Relyvrio最终下市，那将是非常非常罕见的因为没有有效性撤出的非加速审批新药，我都不确定是否有先例。Amylyx在2021年10月开启PHOENIX试验时，很可能是希望当时还只是AMX0035的Relyvrio如凤凰般浴火重生，彻底证明自己，才为试验取了这个名字。只是如今看来，不是每一只凤凰都能涅槃。这样的结果对于渐冻症患者来说无疑极为失望。可是另一方面，一年多时间，数千名患者带着虚假的希望，在一个无效的药物上花掉近4亿美元，更是值得警醒。参考资料：
https://www.amylyx.com/news/amylyx-pharmaceuticals-announces-topline-results-from-global-phase-3-phoenix-trial-of-amx0035-in-alshttps://www.youtube.com/@Doctor_YZ/featured
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