一家生物制药公司如何困住3位FDA高官

CBER在FDA的重要性仅次于负责绝大多数药品管理的药物评价和研究中心（CDER）。CBER主任也是FDA管理层核心，甚至由于CBER与CDER主任并非政治任命，没有任期限制，对美国乃至全球药品监管可以建立超越很多FDA局长的长期影响。

Prasad的离任非常突然：上任后，Prasad混得极为风光，除了CBER主任一职，还加上了FDA首席医学官（CMO）与首席科学家（CSO）的头衔。一路加官进爵，似乎成了特朗普、小肯尼迪的让美国再度健康（MAHA）运动里的明星小将。

这样一位炙手可热的高官，怎么就突然下课了呢？

不到3个月的时间里，Prasad干的争议事儿不少，最显著的是两度否决FDA内部科学家的建议，缩小Novavax和Moderna新冠疫苗的适用人群。

但这些是小肯尼迪等MAHA运动强烈支持的决策方向，大概率和Prasad被赶走无关。从事后小肯尼迪强力推动Prasad回归，也可看出Prasad仍被MAHA首脑们视为自己人。

此前Prasad的突然下课应该是与一家极富争议的生物制药公司，Sarepta有关。

绝症

Sarepta专注于一种罕见却致命的遗传病：杜兴氏肌肉营养不良症（DMD）。

DMD是由于编码Dystrophin蛋白（抗肌萎缩蛋白）的DMD基因突变导致。抗肌萎缩蛋白对维持肌肉细胞的结构和功能至关重要。在DMD患者中，由于抗肌萎缩蛋白不再有正常功能，肌肉会萎缩退化。

DMD基因位于X性染色体上，而且DMD这种遗传病在遗传学上属于隐性遗传，即只要有一个正常基因就不会生病。因此，DMD主要影响只有一条X染色体，也就是天生只有一个DMD基因拷贝的男孩。一般的遗传规律是母亲携带突变的DMD基因，把突变基因传给了儿子，后者发病（三分之二的患者是这种情况）。还有三分之一会是不幸遇上新出现的突变，也就是并非遗传。

大约3-5000个男孩里会有一人患DMD。这是非常严重的疾病，大概4岁就会出现肌肉无力的症状，7-13岁会普遍失去独立行走能力。过去DMD患者很少能活到20岁。即便如今治疗手段大幅进步，活到30-40岁已是极佳预后。

“跳跃”的争议

Sarepta现在有4个药物获得FDA批准，全部针对DMD。3个属于外显子跳跃药物，这是一种非常精妙的药物设计理念。

人类基因DNA片段里的很多部分不会对应到蛋白质，即生物学上的内含子；对应到蛋白质的则是外显子。DMD基因是人类基因组里最大的基因，能占到人类基因组的0.08%，有79个外显子。一般来说，DMD患者只是某个外显子里出现了突变，如果改变制造蛋白质时的顺序，跳过有突变的外显子，最后还是可以形成可能有功能的DMD蛋白。Sarepta的三个外显子跳跃药物就是分别让患者可以跳过三个不同的外显子，对应治疗突变在这三个外显子的患者。

外显子跳跃的治疗机制可以说是别出心裁，但是Sarepta的这些药物上市过程却充满争议。这也和DMD的特殊性有关。DMD是一种罕见病，不像一些癌症、心血管疾病有大量可以招募进入临床试验的患者，罕见病要做传统意义的大型临床试验非常困难。

Sarepta的第一个外显子跳跃药物eteplirsen申请上市时，FDA提出希望能有随机对照试验显示eteplirsen确实改善了患者的身体状况。Sarepta则希望通过和历史对照（以前DMD患者的表现）、患者个人体验、以及患者体内开始表达外显子跳跃的蛋白，这些“另类”指标来证实有效性。

2016年，FDA召开外部专家会，专家投票反对批准eteplirsen。FDA内部科学家也不认可Sarepta提供的证据。但当时主管CDER的Jannet Woodcock否决了FDA内部科学家意见，力排众议批准eteplirsen上市。

Woodcock的非常规操作过去已近10年，eteplirsen的上市仍充满非议。尤其是Woodcock在陈述否决FDA内部员工意见的原因时，包括了一条担心不批准会导致Sarepta垮掉，令很多医药界人士感到无语。

Woodcock从94-04，以及07-21年主管CDER，漫长的职业生涯对FDA影响至深，在FDA的现代化中居功至伟。如果要说她的职业生涯有什么污点的话，改动eteplirsen审核，恐怕是最显著的一个。

是非Elevidys

Sarepta的职业杀手本色没有停在Woodcock一人身上。

外显子跳跃药物取得成功后，Sarepta引入基因治疗产品线，希望通过让患者表达具有正常功能的DMD基因，起到治疗作用。

2023年，Sarepta的DMD基因治疗Elevidys获得FDA加速批准，用于4-5岁尚能行走的DMD患者。FDA的加速批准是基于生物标记物而非传统疗效的特殊审批模式，在Elevidys这里，是基于患者表达了该基因治疗引入的DMD蛋白。

该加速批准的决定争议并不比eteplirsen小。现在基因治疗都需要病毒载体引入想表达的基因。但病毒载体能引入的基因受限于病毒颗粒能包裹的基因组总容积，基因治疗里常用的AAV（也是Elevidys采用的载体类型），能装载的基因大小上限只有5千个碱基对，对应到蛋白质，不到1700个氨基酸。

DMD蛋白要大得多，有3685个氨基酸，现有的基因治疗技术根本不可能引入完整的DMD基因。因此，Sarepta引入的是一个缩小版DMD，大小只有天然人体DMD的三分之一左右。

接受Elevidys治疗的患者表达了这种小型DMD不假，可问题是表达小型DMD能起到实际治疗作用吗？

很多专业人士对拿小型DMD表达作为批准标准极为不满。可这还只是争议的开始。2024年，Elevidys的3期临床试验结果出炉，没有显著改善主要试验终点，也就是没看到患者临床指标相对安慰剂有改善。

照理，这应该让此前的加速审批岌岌可危——加速审批建立在后续试验可以证实临床有效性的基础之上。但出乎所有人意料，这个失败的3期临床后，FDA不仅没有撤回Elevidys的4-5岁尚能行走患者的加速审批，反而将其扩展到全年龄段能行走的患者并转正成为全面获批，同时另外增加了针对已无法行走的DMD患者的加速审批。

该决定又是全凭一位FDA高官的力推——时任CBER主任Peter Marks。Marks自2016年起主管CBER，在医药界也是声名卓越。新冠疫情期间作为疫苗审批部门的主管，更是成为美国防疫决策的核心团队成员。

但在FDA负责审核Elevidys的各部门都给出否定意见时，Marks几乎和当年的Woodcock一样，一票否决式的驳回FDA内部科学家意见，宣布给Elevidys转正。

Marks解释自己的独断专行时表示，即便是微弱的有效性，对DMD患者也有巨大意义。和Woodcock类似，外界不仅震惊于Marks的决定，更震惊于这种令人难以理解的理由：Elevidys的问题可不是有效性是否微弱，而是是否有证据证明存在哪怕很微弱的有效性。

无论是eteplirsen还是Elevidys，它们都是表达一种“另类”DMD蛋白，没人能保证这些“另类”蛋白一定会改善患者病情。当3期临床试验没有看到与安慰剂的显著差异时，怎么看都是增加了这种“另类”DMD蛋白实际作用的不确定性。Marks是如何得出完全相反的结论，恐怕将是永远的谜。

家属

当Marks因不愿追随小肯尼迪的反疫苗阴谋论被迫辞职时，医药界普遍持同情态度，但这仍无法消除Elevidys给他的职业生涯带来的争议。

为什么Woodcock和Marks碰到Sarepta都有点英雄气短？

坊间有各种想象，比如与药企关系紧密、利益输送等。这些在我个人看来未免想象过度，真正影响Woodcock和Marks的并非Sarepta，而是DMD患者，或者说DMD患者自发构建起来的强大病人权益倡导组织。

很多药企头头都会说自己如何关心患者，患者利益第一。但只要你去和DMD患者家属，尤其是患者母亲对话一次，听她们讲几分钟，你就会知道，即便在这个什么都能假乱真的时代，有些东西没法造假。

这或许也是DMD特殊的地方。作为机制非常明确的遗传病，DMD患者母亲不仅要承受眼看自己的孩子失去行走能力，逐渐走向死亡的痛苦，很多还带着自己把致病基因传给孩子的深刻内疚与负罪感。

作为罕见病，DMD患者组织拥有的惊人能量不在于人数众多，而在于这些少数人具有百分之百的专注与热情。

Woodcock把担心Sarepta垮台作为批准eteplirsen的理由之一，或许，她担心的并非Sarepta这家企业倒闭，而是众多DMD患者眼里的希望消失。这当然不代表她和Marks的决定正确，但我们应看到这些决定背后的复杂性。

肝衰竭风险凸显

Prasad这几天应该充分体会了这种复杂性。

出任CBER主任前，除了对新冠疫苗多有批评，Prasad也强烈质疑Elevidys的获批。

有些人可能会觉得既然DMD是如此可怕的疾病，就算Elevidys有效性证据不那么充分，不妨批准了让患者试试。针对这种想法，必须指出无论是eteplirsen还是Elevidys都存在潜在不良反应。尤其是Elevidys这类基因治疗，是给患者引入大量病毒载体，这些病毒载体一方面可能激发强烈的免疫反应，另一方面往往会聚集到肝脏，综合在一起，存在不可忽视的肝脏毒性风险。

2025年3月18日，Sarepta披露一位16岁的DMD患者在接受Elevidys治疗后出现急性肝衰竭去世。

2025年6月15日，Sarepta通告一位15岁的DMD患者同样在接受Elevidys治疗后因急性肝衰竭死亡。

注意两位不幸死亡患者的年龄，他们都是十几岁的男孩，依据DMD疾病进展规律，属于已无法自主行走的患者。这是Elevidys在2024年6月获得的新适应症范围，处于加速批准状态。加速批准的新药需要在后续临床试验里验证有效性，两例肝衰竭死亡病例都发生在Elevidys在不等行走的DMD患者的临床试验Envision中。

第二例死亡让Sarepta以及合作方罗氏做出了两个决定：1，中止Elevidys在已无法独立行走患者中的商业销售；2，暂定Envision试验，改进试验流程，准备加入预防性的免疫抑制药物。

急转直下

接下来，事件发展突然加速。

7月16日，在FDA的要求下，Sarepta给Elevidys加上了急性肝损伤与肝衰竭的黑框警告，这是FDA要求展示药物不良反应警告里最强的警告模式。同日，Sarepta宣布进行重组，裁员500人。

7月17日，多家媒体曝光Sarpeta另一个处于临床试验阶段的基因治疗药物也发生一例急性肝衰竭死亡。死者51岁，参加的是针对肢带型肌营养不良症（limb-girdle muscular dystrophy）的临床试验。

市场对第三例死亡反应强烈，因为7月16日，Sarepta宣布中止这个肢带型肌营养不良症基因治疗临床试验时，管理层对受试者死亡一事只字未提。

而且该受试者虽然接受的不是Elevidys治疗，但很可能还是会和Elevidys的安全性扯上关系，因为它们采用的是同一个AAV病毒载体，只是装载的基因不同。急性肝衰竭问题源自AAV载体，和装在基因无关。

果然，情势急转直下。

7月18日，FDA局长Martin Makary在接受澎博社采访时表示正在考虑是否要撤销Elevidys的上市许可。

同一天下午2点30左右，FDA联系Sarepta，要求其主动暂停Elevidys发货。当日晚7点39分，Sarepta发布新闻稿，拒绝FDA的停止供货要求，重申在可独立行走的DMD患者中，Elevidys没有遇到新的安全性问题，将继续为这部分患者提供药物。

Sarepta近乎宣布“造反”的声明显然不会让Makary以及Prasad满意，也大大出乎外界意料。理论上，FDA要强制让一个已上市的药品撤市需要走漫长复杂的程序。所以Sarepta要是真“反”了，FDA还真有点进退维谷。可现实中几乎没有药企有胆子和FDA对着干，当FDA提出某个药需要暂停销售时，大都会照做。

Sarepta的强硬坚持了72小时，7月21日，“为了维持与FDA的良好工作关系”，Sarepta宣布全面中止Elevidys在美国的发货，两天后，负责国际销售的合作伙伴罗氏宣布在国际市场也暂停销售。

无数次逆天改命的Sarepta似乎终于陷入了无法突破的重围。

风向突变

7月25日，FDA再度发表声明，表示巴西有1名8岁孩童接受Elevidys治疗后死亡，将对此启动调查。

这可不是小事，此前Elevidys的两例死亡案例都是十多岁的男孩，已经无法独立行走，巴西的8岁患者很可能还属于具有自主行动能力。一旦证实Elevidys在该人群里也有严重肝衰竭风险，Sarepta的前途将更加扑朔迷离。

就在Sarepta似乎无论如何都难有出头之日时，风向突变。

7月28日，仅仅过了一个周末，FDA宣布调查结束，巴西8岁男孩的死亡与Elevidys无关，同时允许恢复在具有自主行走能力的患者中使用Elevidys。

7月29日，一直质疑Elevidys的Prasad被证实离职。

根据美国媒体报道，Prasad是特朗普亲自点名要求走人，否决了小肯尼迪与Makary的力保。借用中文，Prasad是被提级调查了。导致这一幕的，应该就是强大的DMD患者组织。

Prasad主管CBER后，该机构的一些决定就与特朗普支持者以及MAHA阵营里不可小觑的right to try（试验权）势力有了冲突。

试验权广义来说是指患者有权力去尝试各种治疗药物、手段，包括那些未经临床研究确认有效的在研药物。2018年，特朗普在第一个任期内就签署了《试验权法案》，让绝症患者更加容易获得未经验证的药物。

过去几个月，CBER拒批了多个针对罕见病的基因治疗、细胞治疗，有的还出乎申请公司的意料。试验权本质上争取的是让患者能获得更多治疗方案，治疗手段更有限的罕见病患者往往有更强的试验权诉求。FDA拒批这些罕见病药物，尤其是令申请方、患者群体感到意外的拒绝，很容易被认为是剥夺他们的用药机会，侵犯了试验权。

但Prasad过去几个月发的这些拒信，顶多只是制造了一点小积怨。到Elevidys事发后，矛盾才真正暴发。

7月20日，对特朗普颇有影响力的右翼阴谋论网红Laura Loomer攻击Prasad过去支持民主党，危害特朗普政府的FDA，其中提到损害特朗普支持的试验权。前共和党参议员Rick Santorum也指责Prasad要Elevidys撤市的决策。

7月27日，保守派主流媒体《华尔街日报》刊登了一篇惊人社论，指责Prasad是披着MAHA外衣的桑德斯（著名左派参议员）信徒：

这些是台前，幕后，威斯康辛参议员Ron Johnson亲自找小肯尼迪要求说明Elevidys的情况。小肯尼迪连线让FDA局长Makary开了电话会议后，Johnson仍不满意。7月28日，Johnson发信息给特朗普，让他关注DMD患者的担忧。

第二天，Prasad离任的消息得到证实，主管FDA的HHS对此冷漠表示Prasad想回加州多陪陪家人。

从一系列事件的时间线看，虽然施压推动Prasad下课的保守派有广义上药品监管理念诉求，比如试验权，但把这种理念冲突放大，整合多支原本并无交集的保守派力量，发起致命一击，显然仰赖强大的DMD患者组织。

Prasad行为难言科学

Laura Loomer、《华尔街日报》社论对Prasad个人政治立场的攻击当然非常离谱。FDA目前最不需要的，就是把政治立场带入到药品监管之中。但严打Elevidys过程中，Prasad以及FDA的作为倒也很难说是完全基于科学。

无论是批准一个药物上市，还是撤下一个已经上市的药物，都应是非常慎重的决定。前者会让人数远超临床试验志愿者的患者接触到一个药物，稍有闪失，对患者的健康威胁不可小觑。可后者，撤市，会让很多本来使用某个药物的患者失去用药机会，同样也会对患者产生巨大影响。

仔细分析Prasad主导下，FDA要求Elevidys全面停售的时间线、背景，有多处值得商榷。

首先，针对病毒载体的免疫反应导致肝脏毒性，是所有AAV载体基因治疗的通病。仅仅因为出现急性肝衰竭就要某个基因治疗下市，与过往基因治疗的管理方式矛盾。治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因治疗Zolgensma用的也是AAV病毒载体，2019年获批用于治疗2岁以下的SMA患者，2022年时也出现了2例急性肝衰竭死亡案例。当时接受过Zolgensma治疗的患者人数约2300人，除了要求药企在标签/说明书上注明发生了急性肝衰竭病例，FDA没有更多要求。

过去几个月Elevidys遇到的安全性问题与Zolgensma有多大差异，可以解释完全不同的处理方式？作为监管机构，FDA需要有公平性。过去Woodcock与Marks对Sarepta药品申请上市时极为宽松的有效性标准带来的一大危机就是打破了公平性，让监管带入了过度的随意性。可是不能因为过去Sarepta获得了不公平的好，现在就可以用不公平的不好来整它。Prasad的操作是在安全性标准上引入了随意性，这不会抵消过去有效性标准的随意，这不是负负得正的关系，只会整体上更加削弱药品审核的一致性。

其次，仔细审视被FDA认为与Elevidys相关的肝衰竭案例时，会看到一个更复杂的情况，未必能支持全面撤除该药。Elevidys共报告2例肝衰竭死亡病例，迄今包括临床试验，接受该基因治疗的患者总数超过900人。400-500分之一的患者出现肝衰竭死亡，风险不小。

可这种“粗统计”反映的不是全貌。2例肝衰竭病例都出现在已经不能行走的DMD患者中。DMD是一种不断进展的疾病，一般来说幼儿还能有独立行走能力，7-13岁会是大部分患者失去独立行走能力的阶段。Elevidys获批用于还能独立行走的患者更早，接受过该治疗的这类患者也更多，超过700人。相比之下，只有约150名不能独立行走的患者接受过Elevidys治疗。

因此，更公正的解读应该是目前的Elevidys治疗方式在已失去独立行走能力的DMD患者中肝衰竭很高，立刻暂停该人群里的销售以及相关的Envision试验合理。但在未失去独立行走能力的年幼患者里，Elevidys并没有突然变得不安全，当然应该考虑通过增加肝脏毒性监控等手段进一步降低风险，可随意剥夺这部分患者的用药机会非常欠妥当。

为什么两个DMD患者群体会出现如此大的差异？很可能是和使用剂量有关。与绝大多数基因治疗一样，Elevidys按体重给药，失去独立行走能力的DMD患者年龄更大，体重更高，就会注射更多的药物，AAV病毒颗粒，也带来了更强免疫反应，以及肝毒性问题。

参考Sarepta在肢带型肌营养不良症临床试验里需要的肝衰竭案例，那位患者使用的基因治疗采用了和Elevidys相同的AAV病毒载体，可这位患者51岁，用的剂量应该远超幼儿DMD患者使用的剂量。该案例说明Sarepta采用的AAV载体存在普遍的肝衰竭风险，但能支持把Elevidys在尚有行走能力的DMD患者里也停掉吗？似乎不能。

最后，FDA行动的一些时间点让其决策动机颇为可疑。6月，Sarepta报告第二例Elevidys肝衰竭病例后，FDA提出黑框警告，要求优化剂量、治疗方案。这些可以说是正常操作。

但在7月16号Sarepta按要求加上黑框警告后，18号FDA突然要求停售。中间唯一发生的事是肢带型肌营养不良症临床试验里那例肝衰竭被媒体曝光了。

有人可能会说这是FDA及时根据最新信息做决策。可真是如此吗？那位患者出现肝衰竭的消息Sarepta在6月20号就告知FDA，7月3日将患者死亡的信息传达到FDA。

FDA不是根据获得了新信息做决策，而是早就获得的信息，被媒体曝光后，通过决策来迎合舆论风向，或是趁着舆论风向来决策。

这在FDA 7月25日宣布调查巴西一名8岁儿童接受Elevidys治疗后死亡一事上也有印证。这起死亡在6月18号就由Sarepta报告到FDA，而巴西当地的医生排除了Elevidys与孩童死亡的关系。

为什么一个多月后突然启动调查？是为了确定Elevidys的安全性，还是为了应对暂停Elevidys后面临的舆论压力？过了一个周末就宣布Elevidys，调查到底是什么程度，是因为详细调查发现确实没问题，还是一看风头不对，葫芦僧智断葫芦案？

未必光明的未来

Prasad下台后，一些医药行业分析人员曾推测下一位主管CBER的人将更加尊重试验权，对基因治疗等也会持更宽松的监管态度。这似乎会利好医药行业。

个人对此非常怀疑。且不说Prasad如今又回到了CBER，更关键的是整个下台闹剧里，反映的不仅是DMD患者组织以及试验权支持者对这届美国政府的影响力，更是这届美国政府，即便是FDA这样的专业机构，也很容易被舆论裹挟。今天头条新闻是什么，就跟着走，明天新闻变了，决策也变了。

如此跟风不基于科学的管理模式，长远看不会利好医药行业，更关键的是，不会利好患者。

就Elevidys而言，该基因治疗的有效性数据仍然不足，逼其下市固然可以自称是维持药物上市严格标准的旗号，但不要忘了对很多处于绝症境地的DMD患者来说，这是为数不多的希望。一旦下市，这些患者可能会进退维谷。作为监管者，FDA不应忽视自己的决定对患者的潜在影响。

更为稳妥的做法应该是让Elevidys进一步完善有效性证据，包括新的临床试验、真实世界研究等。同时也积极优化用药过程、剂量，减少肝脏毒性等潜在风险。

DMD患者组织施压赶走Prasad一事颇有争议。强大的患者组织通过游说等手段左右监管决定绝非好事，但不能忽视这些患者组织的出发点是患者的利益。我相信这个世界上没有人比DMD患者、家属们更希望包括Elevidys等他们使用的药物，有更明确的有效性数据，更高的安全系数。Sarepta最近的公司会议上，DMD患者组织代表中也有人对Elevidys等药品的数据不足感到不满。

从药企到监管机构，既不是该和患者组织对着干，也不是要为他们工作，什么都听他们的，而是应和他们合作，争取最终患者的利益最大化。

对于Elevidys这类备受关注的药物，监管者需要能隔绝“噪音”，这噪音可能是来自外界的压力，也可能是来自自身的偏见。

Woodcock与Marks当年或许没能忽视外界的喧嚣，如今Prasad则是没能摈弃自己内心的成见。

所以，大概不是Sarepta困住了3位FDA高官，而是3位FDA高官被自己困住了。

https://www.fiercepharma.com/pharma/vinay-prasad-departs-fda-amid-conservative-criticism-controversy-over-sarepta-gene-therapy

https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-mulls-elevidys-market-withdrawal-following-3rd-death-after-sarepta-gene-therapy