白细胞的发现：从白色薄膜到免疫卫士

现代医学一旦发现血液并不是均匀的液体，而是由无数的红色细胞组成的，红细胞内有含铁的血红蛋白，其主要功能是运输氧气到全身组织，就与所有传统医学彻底分道扬镳，一骑绝尘而去。

古罗马医学“教皇”盖仑认为，血液里含有“自然灵气”（Natural Spirit）、‌‌‌‌动脉血含有“生命灵气”（Vital Spirit）、‌‌脑部血液含有“动物灵气”（Animal Spirit），这一理论统治西方医学1500年以上。

美索不达米亚医学赋予血液以神圣力量；古埃及医学认为血液里含有“灵气‌”（pneuma）；古印度医学认为血液里含有生命能量、代谢之火；东方医学认为血液含有营气、精气、水谷精微等；藏医认为血液与隆（气）、赤巴（火）、培根（水土）密切相关；蒙医认为血液是“希拉（火与热）”的载体......

所有这些古老基于臆想的理论在双凹圆盘的红细胞面前都轰然倒塌。

微观世界的红细胞形态和功能反过来能指导宏观的疾病，我们因此而能正确理解各种贫血的真正机制，红细胞的生产原料（铁、叶酸、维生素B12等）不足、红细胞破坏增加（各种溶血、血红蛋白病、遗传性红细胞结构异常等）、红细胞生成障碍。并且，可以对贫血进行定量测量（红细胞计数、血红蛋白含量等）。微观的还原论和宏观的整体观在现代医学身上得到完美统一。

但是当然，现代医学并不满足于这些，血液里还有更多的近乎无穷的秘密，现代医学的追求永无止境。

自从1658年简·施旺麦丹看到红细胞后，由于显微镜和染色技术尚未突破瓶颈，长达两个世纪里，人类对血液的认识尽管已经有了质的突破，仍然停留在红色液体和红细胞的层面。血液里白细胞的含量仅占1%，且镜下无色透明，这种承担免疫核心作用的细胞尚在人类视野之外。

1843年，法国巴黎医学院教授阿尔弗雷德·多奈‌（Alfred Donné）利用旋转切片技术与固定染色法‌，再放大500倍的显微镜下‌清晰看到了圆形、有核、无色的细胞漂浮在大海一样无核的红细胞之间，他用摄影技术‌记录了这些图像。

几乎同时，爱丁堡大学解剖学家威廉·克里顿‌（William Craigie）采集发热病人的血液，对其进行稀释，也在显微镜下观察到了“万花丛中一点绿“的无色细胞。

尽管并没有命名，这是人类首次看到白细胞，并推测它不是杂质，它与疾病的炎症反应有关。这开启了现代血液学与免疫学的大门。

1845年，德国病理学巨匠鲁道夫·魏尔肖‌（Rudolf Virchow）在尸体解剖中发现一名50岁女性患者的血液和骨髓中存在大量异常的无色有核细胞，他推断这些细胞的增多与疾病直接相关 。1847年，‌魏尔肖正式将这种以白细胞异常增殖为特征的疾病命名为“‌白血病‌”（leukämie，德语中“白色血液”之意），并发表详细报告 。

当时临床医生已经观察到一类死亡率极高的疾病，表现为贫血、出血或感染的综合征，魏尔肖从透过复杂多变的临床症状，锁定其共同本质：白细胞的病理性增多，‌认为这才是疾病的“本体”。这一思想标志着医学从症状描述转向‌以细胞为基础的疾病定义‌，开创了细胞病理学的新纪元 。

白细胞的命名最初始于视觉印象，血液离心静置后出现分层，上面一层是薄薄的白膜（buffy coat），下面是厚厚的红色层（红细胞）；然后，大家看到了不同于红细胞的少量的无色有核的细胞。在魏尔肖命名白血病后，“白细胞”（leukocyte‌源自希腊语leukos“白色”+kytos“细胞”）一词被医学界正式接受。

接着，医学史上大神之一保罗·埃尔利希‌（Paul Ehrlich）在1879-1891间，改良瑞氏染色法，发展出三酸（Orange G、甲基绿、酸性品红）混合染色法，他不仅观察到红细胞中心淡染区，也稳定观察到被染色的白细胞。并且，他进一步细分，根据白细胞内含有的颗粒染色特性，将其分为中性粒、嗜酸粒、嗜碱粒细胞三种亚类。今天医院广泛使用的‌Wright-Giemsa染色法‌（基于亚甲蓝与伊红），就是在埃利希染色思想基础上发展而来的标准化流程 。

1882年，俄国科学家‌埃利·梅契尼科夫‌（Élie Metchnikoff）在研究海星幼虫时，观察到一种透明的、可移动的细胞会迅速聚集并包围插入体内的橘子刺 。他联想到人体伤口化脓现象，推测这些细胞具有防御功能。随后，他在水蚤、蛙类及哺乳动物中验证了类似现象：白细胞能吞噬真菌孢子、炭疽杆菌等病原体 。他将这类细胞命名为“‌吞噬细胞‌”（phagocyte），并将整个过程称为“‌吞噬作用‌”（phagocytosis）。进一步研究发现，小吞噬细胞是中性粒细胞，血液中还有一种大的吞噬细胞是单核细胞，它进入组织中变成巨噬细胞。

这是人类第一次观察到白细胞具有吞噬功能，免疫并非仅靠体液中的抗体，还包含白细胞对各种“入侵者”的主动吞噬作用。‌‌‌‌‌‌‌这一理论初期遭到以‌保罗·埃利希‌为代表的“体液免疫学派”的强烈质疑，最终被坚实的实验证据确认，获得学界认可，梅契尼科夫于‌1908年因此与埃米尔·鲁克斯共同获得诺贝尔生理学或医学奖‌ 。他的发现不仅确立了细胞免疫中固有免疫（非特异免疫）的科学地位，也为现代免疫学研究奠定了实证基础 。‌

白细胞中还有一类较粒细胞小的淋巴细胞，这也是保罗·埃尔利希‌首先观察到的，他在研究淋巴组织时，首次观察到一种体积小、核大、胞质少的有核细胞，与粒细胞完全不同，将其命名为“‌淋巴细胞‌”（lymphocyte）。但他只是将其视为血液的一种成分，完全不知道这种细胞在细胞免疫的特异性免疫中的核心地位。

要等到80年后，进入二十世纪60年代，才有了石破天惊的突破。

1961年，澳大利亚免疫学家‌雅克·米勒‌（Jacques Miller）做了一个开创性的实验，他切除新生小鼠的胸腺‌，‌‌发现被切除胸腺的小鼠无法排斥外来皮肤移植，极易感染，且缺乏特定淋巴细胞。这以前人类解剖学虽然看到了胸腺，并不知道它有什么功能，认为是“无用器官”，米勒的发现使人类意识到，胸腺可能是某种免疫细胞发育的关键场所，‌‌这类依赖胸腺发育的细胞被命名为‌T细胞‌（Thymus-derived cells）‌‌。米勒被称为“T细胞之父”。

同时，美国免疫学家‌麦克斯·库珀‌（Max Dale Cooper）做了另一个名垂史册的实验，‌他‌切除了鸡的‌法氏囊‌（bursa of Fabricius），发现鸡因此无法产生抗体，而切除胸腺不影响抗体生成。由此推断，存在不同于T细胞的淋巴细胞，‌‌这种起源于法氏囊的细胞被命名为‌B细胞‌（Bursa-derived cells），在人类其发育场所为骨髓（Bone Marrow）。‌‌1965年，库珀在《自然》发表论文，正式提出‌B细胞负责体液免疫（抗体产生），T细胞负责细胞免疫‌，构建了现代免疫学的核心框架。他被称为“‌B细胞之父‌”。

2019年，米勒和库珀‌共同获得有诺奖风向标之称的拉斯克基础医学研究奖。

从1843年看到血液离心沉淀白色薄膜中的白细胞，到1961年发现T和B淋巴细胞，白细胞及其亚型（粒细胞、单核细胞、淋巴细胞）以及各自的功能，人类医学花了一个世纪多的时间，这在漫长的历史中只是一瞬，却如同耀眼的闪电，划破了漫漫长夜的医学天空。

所谓“正气存内，邪不可干”，这“正气”的本质就是白细胞家族，其成员主导了细胞免疫和体液免疫。由此而引发的治疗学革命几乎遍地开花：疫苗、器官移植、自免病的免疫抑制疗法、肿瘤免疫治疗、CAR-T疗法、免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、放射免疫治疗等等。‌

白细胞，人体最强大的免疫卫士，它如果病了，将如之何？