Fowler氏液：最早用于治疗白血病的砷剂

18、19世纪的英国疟疾流行，尤集中于按蚊（Anopheles）滋生的低地沼泽地带‌。当时医生普遍认为该病是由沼泽散发的坏空气“瘴气“（miasma）引起的，称之为“‌沼泽热‌”（marsh fever）或“‌寒热病‌”（ague），知道元凶系按蚊是十九世纪末的事。

但当时西医已经找到有效的疟疾治疗药物。17世纪初，印第安人首先‌发现金鸡纳树（Cinchona）的树皮磨粉口服可治疗“发热与寒战”（疟疾症状）。1630年后，经西班牙传教士传回欧洲，被称为“‌耶稣会树皮‌”（Jesuit's Bark）。‌1677年，金鸡纳树皮被正式纳入‌英国官方药典‌，标志其医学地位确立。‌1693年，中国‌康熙大帝‌患疟疾，御医束手无策，法国传教士‌洪若翰‌献“金鸡纳霜”（奎宁粉），康熙服后痊愈，这成为‌中国皇室首次使用西药‌的标志性事件。

奎宁的疗效毋庸置疑，但味道极苦，难以下咽。为克服其苦味，一群英国驻印度士兵将奎宁溶于苏打水，再加入糖与琴酒（杜松子酒），极大改善了口感。这意外催生了一种后来流行于世的鸡尾酒，“琴通宁”Gin Tonic，琴酒+通宁水（含少量奎宁、糖、柠檬/青柠风味）。

英国医生和药剂师Thomas Fowler（1735–1801）非常关注药物的口感与患者依从性问题，他于1786年配制出一种无味或微甜的“无味治疟滴剂（tasteless ague drop）”，其核心成分为1%的亚砷酸钾（KAsO₂），由三氧化二砷（As₂O₃）与氢氧化钾（KOH）在水中反应生成，其反应式：As₂O₃+2KOH→2KAsO₂+H₂O。

这一配方对疟疾的寒热有效，兼之无味，极大地提高了患者服药依从性，以其发明人命名为Fowler氏液，19世纪被正式收录于英国药典。

Fowler氏液为替代奎宁而被发明，但它只能缓解寒热症状，对疟原虫没有任何作用。后来越来越多的毒副作用暴露（神经病变、肝肾衰竭、皮肤角化、色素沉着、鳞状细胞癌、心律失常等），加上奎宁提纯和人工合成的技术进步，在19世纪后期被‌迅速淘汰‌。

尽管退出了疟疾治疗，Fowler氏液的生命力极为顽强，19世纪中后期仍被广泛用于牛皮癣、湿疹、哮喘、慢性支气管炎、糖尿病、癫痫等慢性病。

更为神奇的是，19世纪末，欧洲兴起了所谓“‌服砷风潮‌”（arsenic eating fad），Fowler氏液被当做“万能补剂”。这是因为低剂量砷可刺激毛细血管扩张，导致皮肤泛红、精力提升、水分滞留、体重增加，被误认为是“补益”作用，其实是‌慢性中毒的早期表现。这和中国历史上魏晋名士（包括十大神医之一的皇甫谧）间流行服食五石散是完全一样的故事。

正确评价药物的疗效和毒副作用，是东西方医学共同面临的问题。

1845年，白血病首次被魏尔肖命名，其后病例报告逐渐增多，当时的医学对白血病没有任何有效疗法，医生们试探用流传悠久的放血疗法，以及一些泻药或所谓“强效药”。Fowler氏液作为“万能药”很自然成为可选方案之一。

‌1865年，德国卡塞尔地方医院的‌Robert Lissauer‌医生第一次将‌Fowler氏液‌用于治疗一名疑似‌慢性粒细胞白血病‌（CML）的32岁女性患者，取得明显效果（对当时而言）：病人从严重衰竭的垂死状态转为体力改善出院；从持续高热到退热；巨脾缩小；贫血改善。尽管患者出院数月后复发。

几乎同时，德国医生‌Valentiner‌也报告了类似的治疗病例。

Fowler氏液被弃用于疟疾，意外在白血病治疗中获得新生，不管后来命运如何，其开创性地位永久铸立。它被作为CML的标准疗法写进欧美教科书半个世纪之久，《临床肿瘤学》评价其为“1865年，Lissauer应用Fowler氏液（砷制剂）治疗慢性白血病，开创了化学药物治疗（chemotherapy）肿瘤的先河。”

进入20世纪，血液学检测技术取得长足发展，尤其是显微镜和血细胞计数等技术，使得白血病的各种亚型以及血细胞可以被更精准地辨别和测量。在这一背景下，1931年，美国康奈尔医学院的两位医生Forkner和Scott‌重启对老药Fowler氏液的系统性研究‌，论文发表在《JAMA》上。该研究共纳入了‌9例‌慢性粒细胞白血病患者，系统观察使用Fowler氏液前后白细胞、红细胞、网织红细胞计数的变化。可以看到，白细胞计数下降非常明显（如图）：平均从198,000/μL降至10,500/μL，降幅达94.7%，接近正常范围（4,000–11,000/μL）。‌

该研究还比较了‌‌口服、直肠给药、肌肉注射、静脉注射‌等多种给药途径，探索最优方案；创造性地采用“‌滴定式逐渐增量法‌”，以寻找最安全有效的剂量和疗程；并使用“拆方试验”方法，确认是‌砷剂本身‌而非复方中其他成分发挥抗白血病作用。

这一研究与18世纪的临床观察主要不同在于，其疗效评价指标不是单纯的临床症状体征好转（如体力恢复、脾肿大缩小），而是血液学缓解（如白细胞计数恢复正常），是以微观的指标数据来代替表象的症状体征，更切中疾病的本质，结论显然更严谨、更可信，它进一步确立了砷剂作为CML一线标准治疗的地位。

只不过，由于骨髓细胞学还不够成熟，其血液学缓解仍然是相对表象的，骨髓中可以无限增殖分化的原始细胞的减少比外周白细胞减少更具有本质意义。同时，其毒副作用也越发清晰起来。