首个AI癌症疫苗问世！三期临床已拯救近千名恶性肿瘤患者

图片来源： unsplash
《环球科学》超值订阅季！快来直播间抢福利吧！
8月21日（周五）晚20:00，锁定“环球科学”视频号直播间，你可以获得： 9.9元秒杀三本《环球科学》杂志！ 全年订阅超值优惠，加送杂志、周边和英语提升超多好礼！ 全程专刊、周边、杂志抽不停！ 还有全场半价名额等你来！
活动仅限直播独享，赶紧点击按钮【预约】直播吧！

撰文｜ clefable 审校｜二七
当地时间 8 月 19 日，默沙东官网（ Merck ）公布了其和莫德纳联合进行的、一款针对高危 IIB–IV 期黑色素瘤患者的疗法的 3 期试验结果： 这一疗法能显著延长试验组受试者（近800名患者 ）的无复发生存期 (RFS) 和无远处转移生存期 (DMFS) 。试验共纳入了1137名恶性 黑色素瘤，其中三分之二的患者位于实验组，剩下的患者处于对照组。

这个结果一经出炉，莫德纳的股价直接翻了一番多，默克的股票也是创下历史新高。这款疗法中主要包括当前晚期癌症治疗中最核心的武器 —— 帕博利珠单抗 （ KEYTRUDA ，也称“ K 药”） 和一个最关键的变量 ——mRNA 抗癌疫苗 Intismeran Autogene ，它的名字还包括 mRNA-4157 和 V940 。

一线抗癌药物
在人体内，一些癌细胞极难杀死，它们会伪装成正常细胞，逐渐壮大并转移，最终害死人类。免疫学家詹姆斯 · 艾利森（ James P. Allison ） 和 本庶佑（ Tasuku Honjo ）因发现了癌细胞的这些 “ 伪装 ” ，获得了 2018 年生理学或医学诺奖。其中一种伪装是， 癌细胞表面的 PD-L1 蛋白会和 T 细胞上的 PD-1 受体结合，向 T 细胞传递 “ 我是好人 ” 的信息 ，而 T 细胞不再会攻击它们。
默沙东在研究设计 K 药时，正是利用了这个机制。 K 药和 PD-1 受体的亲和力，远超 PD-L1 蛋白 ，两者结合也十分牢固，进而恢复了 T 细胞对癌细胞的攻击力。
作为一款划时代的癌症免疫治疗药物， 2014 年， K 药在获得 FDA 批准用于治疗黑色素瘤后，应用范围进一步扩大， 如今已用于治疗不少于 15 种癌症 。而科学家将其与一些化疗等治疗方法联用，也取得了很好的效果。
在黑色素瘤的治疗中， K 药既可以治疗不可切除的、或已转移（晚期）的黑色素肿瘤， 还包括在肿瘤切除后，辅助治疗降低癌症复发风险 。在今天公布的试验中，患者的黑色素瘤已处于高危 IIB–IV 期，肿瘤已经比较大，或已发生溃疡，或者已向附近的淋巴结或皮肤转移（ III 期），更有已向远处皮肤或更多的器官转移（ IV 期）。

免疫细胞 图片来源： unsplash
数年前，默沙东开展了多项研究发现在切除高危的 III 期黑色素瘤后，使用 K 药治疗 1 年，可以在 1.5 年内将肿瘤复发和死亡的风险降低约 43% ，而且这种优势可以持续维持至少 3 年。它对 II 期黑色素瘤也有类似的效果，在 3 年内， 可以将复发或死亡风险大约降低 38% ，将发生远处转移或死亡的风险大约降低 41% 。
更让人欣喜的是，根据默克官网数据，相较于只使用 K 药的效果， 有了抗癌疫苗 mRNA-4157 的加持后，肿瘤复发或死亡风险会（进一步）降低 49% ，远处转移或死亡风险降低 59% 。最常见的不良事件主要包括疲乏、注射部位疼痛、结肠炎和肌痛。
不过目前，两家公司并未公布试验患者的具体数据，也未透露患者的平均生存期， 更多细节将会在今年晚些时候的医学会议上公布 。

关键的变量
根据 2022 年一项发表于《自然 · 生物技术》（ Nature Biotechnology ）的研究，抗癌疫苗 mRNA-4157 主要包含一条人工合成的 mRNA 长链， 上面串联了最多 34 个针对黑色瘤的新抗原 。这条 mRNA 长链被包裹在脂质纳米颗粒（ LNP ）中，会通过肌肉注射进入人体。
进入人体后， mRNA 会被细胞发现，吞噬，并翻译后呈递到免疫细胞，随着这些特异性的肿瘤抗原被发现，人体的抗癌免疫反应也会全面激活。免疫细胞能在人体内巡逻，寻找并清除手术中没有清除的微病灶，或者逃脱的癌细胞。 这还可能让免疫系统形成长期记忆，提供长达十多年的保护效果 ——这距离人类彻底治愈癌症，无疑前进了一大步。

早在 1990 年，科学家就发现能将编码抗原蛋白的 mRNA 做成疫苗，但直到数年前，新冠 mRNA 疫苗的研发和大规模生产终于 解决了 mRNA 稳定性和递送方面的技术难题 ， mRNA 抗癌疫苗才迅速进入了癌症疫苗研发的最前沿。不过与此同时，一个新的挑战随之出现： 如何找到肿瘤特异性的新抗原 ？
相较于病毒，癌症的抗原会更加复杂。《环球科学》杂志今年 1 月刊登的一篇文章就曾介绍过，在患者体内，肿瘤会快速演化，不断异常分裂和增殖，积累大量的突变。 这些突变表达的异常蛋白或者部分片段，也被称为新抗原 。由于人体内的生理环境不同，癌细胞的新抗原并不会完全相同。
而针对每一个癌症患者，研究人员都需要找出在他们的肿瘤中，哪些新抗原会持续存在，哪些最能让人体免疫系统识别为癌症，并激活免疫反应？
一些研究显示，一些在大部分肿瘤细胞中都存在的突变，可能不会引发可靠的免疫反应。而一些对癌症发展没有贡献的突变，却可能让免疫系统识别肿瘤。这些因素都会让寻找新抗原的过程更加复杂化。
如果要打个比方，这就像是在 A 、 B 两盘有数万颗玻璃珠的盘子中，找出 A 盘中不同于 B 盘的 1 千多颗，并再从其中找出满足条件的数十颗。其中的工作量无疑是巨大的，而疫苗开发者寻找新抗原的工作，还要更复杂。
在获得患者经手术切除的肿瘤样本后，他们需要争分夺秒， 从其中找出数十种新抗原，并且需要赶在患者癌症复发之前，将开发的疫苗注射回他们体内 。因为新出现的肿瘤很可能也存在新的突变，开发的疫苗很可能会失效。 整个筛查流程十分复杂，几乎完整模拟了在人体内，肿瘤的抗原被免疫细胞识别和处理后，并进一步呈递给 T 细胞，激活免疫反应的过程。
研究人员会将这个过程拆分成很多步，包括确认新抗原在癌细胞内部是否会被处理，呈递到其表面，以及它们是否能被免疫细胞识别和处理，并进一步呈递给 T 细胞，以及是否 T 细胞能区分它们是癌细胞的抗原。最终，科学家才能获得数十个最有希望的候选新抗原。
2023 年，莫德纳的肿瘤和治疗学开发负责人凯尔 · 盖特（ Kyle Holen ）发布了一篇博客。他表示，为每一位患者定制抗黑色瘤的疫苗并不容易， 不 仅体现在药物设计的复杂性上，还体现在优化生产计划和资源 ，以确保及时给药等方面。
当时，他们已经开始利用 AI 处理成千上万的患者样本， 还会利用一系列完全集成的 AI 算法从患者的肿瘤和血液样本中，提取下一代测序数据，分析基因突变 ，最终预测出多达 34 种最有可能引发免疫反应的新抗原。
不仅如此，他还表示，这一算法会结合临床和免疫原性数据进行学习，有望随着时间的推移不断改进，从而更有效地筛选出最具临床活性的新抗原。

乳腺癌细胞 图 片来源： unsplash
在这次的 3 期临床试验中，每一位患者注射的都是独属于他们的一针 mRNA-4157 疫苗，其中是基于从他们体内切下的肿瘤而制作的、含有至多 34 个新抗原的 mRNA 长链。在整个治疗中，患者会每 3 周接受一次疫苗注射，联合 K 药进行治疗（每 6 周服用 400 mg ，最多接受 9 个疗程，时长大约是 1 年）。
为了实现上千人一人一药的疫苗生产规模，以及及时交付 mRNA-4157 疫苗，盖特还提到，默沙东在下游的疫苗生产环节中， 也开发了一个端对端的 AI 调度算法 Maestro 。 Moderna 能够紧密协调临床运营、生产、质量保证、运输物流等各个环节的任务，并根据任何变化自动调整下游计划，以确保能按时交付给每位患者每一剂的 mRNA-4157 疫苗。

未来可期
mRNA 抗癌疫苗能在黑色素瘤中率先取得突破，和这类肿瘤具有高度突变性，容易产生新抗原密切相关。不过， 这类疫苗也能在新抗原较少的肿瘤中发挥效果，比如胰腺癌 。
据《华尔街日报》消息，今年 4 月，拜恩泰科（ BioNTech ）和 ‌ 基因泰克（ Genentech ）公司联合研发的、给患者定制的胰腺癌 mRNA 疫苗取得了良好效果：试验中，有一半（ 8 位）患者对疫苗产生反应， 6 位存活了 6 年以上 —— 通常情况下，胰腺癌患者中只有约 1/8 在确诊后可以活 5 年及以上。《环球科学》杂志今年 1 月刊登的文章详细介绍了相关的故事。
里面讲到了一位接受疫苗的患者的经历，她已是 76 岁的高龄，最初体内只有约 50 万分之一的免疫细胞能识别肿瘤。但随着她接种完第 4 针疫苗， 她体内最常见的抗肿瘤 T 细胞占比达到了 1/20~1/50 ，增幅超过了 2 万倍 。

图 片来源： unsplash
更多针对其他癌症的试验也在进行中。目前，莫德纳和默克至少 正在合作进行 8 项 2 期或 3 期临临床试验 ，主要涉及非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌等。
根据今年 7 月一项发表于《转化医学杂志》 ( Journal of Translational Medicine ) 的综述性研究，新抗原是个性化癌症疫苗临床成功的关键，目前在高通量测序、免疫肽组学和深度学习模型的帮助下， 人工智能（ AI ）已经能引导新抗原的发现，且已具备临床价值 。不过，由于新抗原的发现流程仍然十分复杂，还需要更多专业的数据用于训练 AI ，帮助进行有免疫价值的新抗原的筛选。
另一方面，研究人员也在不断量化不同肿瘤中的基因突变情况，鉴别它们表达新抗原。比如，在上述论文中，作者通过分析癌症基因组图谱（ TCGA ）数据库，发现了已经从 20 种不同实体瘤类型中表达的 933 954 个新抗原，来自近 90 万个体细胞突变。这些新抗原的发现，正是未来更多 mRNA 抗癌疫苗开发的基础。
研究还发现，部分新抗原在不同癌症类型或同一种癌症中至少有 5% 的患者表达。而一些研究， 也在尝试另一种 mRNA 抗癌疫苗研发思路——共享新抗原 ， 比如开发针对相同新抗原的疫苗，同时给成千上万具有同一种突变的患者使用。
如今，我们在癌症治疗中又登上了一个新的台阶，在癌症免疫疗法的基础上，又加入了个体化的 mRNA 抗癌疫苗。随着研究和试验的推进，在不久的将来，我们或许就能回答关于肿瘤治疗中的更多问题了，比如很多肿瘤是否都能治愈，是否可以能肿瘤发展还很早时，就提前建立免疫监视，避免癌症出现？
参考链接： 《环球科学》杂志 2026 年 1 月刊文章《抗癌疫苗进入定制时代》 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32946353/ https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02355 https://www.modernatx.com/en-US/media-center/all-media/blogs/advancing-fight-against-cancer https://www.nature.com/articles/s41587-022-01294-2?utm_source=chatgpt.com https://www.wsj.com/health/pharma/moderna-merck-vaccine-succeeds-in-preventing-melanoma-from-returning-540e9e18 https://www.wsj.com/health/healthcare/new-drugs-for-pancreatic-cancer-show-remarkable-promise-for-deadly-disease-b4e1b504?mod=article_inline https://www.modernatx.com/research/product-pipeline
本文来自微信公众号“环球科学”。 如需转载，请在“环球科学”后台回复“转载”，还可通过公众号菜单、发送邮件到[email protected]与我们取得联系。 相关内容禁止用于营销宣传。

-电商广告-
《环球科学》2026年7 月新 刊 销售中 戳图片 或 阅读原文 立即购买

点击 【在看】 ，及时接收我们的内容更新