DeepMind AlphaGenome2来了，引入cell states标签

2026年11月11日，Google DeepMind上线AlphaGenome 2（AG2）78页预印本文章，

号称AG2仅凭一段DNA序列 + 一个细胞状态标签（ a target tissue, cell type, or cell state），就能免微调地跨组织、跨细胞类型精准预测调控活性与变异效应。

AlphaGenome回顾

AlphaGenome是2025年Google DeepMind开发的一个深度学习模型，专门用来预测DNA序列变异对基因调控的影响。

下图是其核心技能，输入1Mb DNA序列，AlphaGenome能同时预测11种不同的基因组信号，包括基因表达（RNA-seq）、剪接模式（Splice sites）、染色质状态（ATAC）、转录因子结合（TF binding）等等。

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近年来，深度学习正在改变基因组学研究的方式。从DNA序列预测基因表达，到利用AI解析非编码变异的调控功能，研究人员正在尝试建立基因组序列与细胞功能之间更加直接的联系。

Google DeepMind推出的AlphaGenome 2（AG2），正是这一方向上的重要进展。

它试图回答一个长期困扰遗传学研究的问题：

同一段DNA序列，为什么在不同细胞中会产生不同的调控效果？一个非编码变异，又会影响哪个基因、发生在哪种细胞中？

这篇论文的核心价值，是将DNA序列、基因调控、遗传变异和细胞状态整合到同一个预测框架中。

下面通过几个方面理解AlphaGenome 2的主要技术进展。

AlphaGenome 2：从DNA序列预测基因调控活动

传统基因组分析通常需要结合多种实验数据，才能理解DNA序列的功能。例如：

• RNA-seq：测量基因表达水平。
• ATAC-seq：检测染色质可及性。
• ChIP-seq：分析转录因子结合和组蛋白修饰。
• DNA甲基化测序：研究表观遗传调控。
• RNA-seq剪接分析：研究转录本的剪接模式。

这些实验从不同角度描述基因组的功能状态，但实验成本较高，而且不同细胞类型的数据往往并不完整。

AlphaGenome 2采用Sequence-to-Function的思路，以DNA序列为输入，结合指定的细胞类型或细胞状态，预测多个层次的基因组调控信号。

模型可以处理1Mb长度的人类或小鼠DNA序列，并预测基因表达、染色质可及性、转录因子结合、组蛋白修饰、DNA甲基化和RNA剪接等信息。

其核心思想是：

让AI不仅学习DNA序列本身，还学习不同细胞如何读取和利用这段DNA。

关键进步：理解细胞类型特异性调控

不同细胞拥有基本相同的基因组，但它们表达的基因并不相同。

例如，神经元需要表达与神经信号传递相关的基因，而免疫细胞则需要启动免疫识别和炎症反应相关的基因。

这种差异很大程度上来自细胞类型特异性的基因调控。

AlphaGenome 2的重要改进之一，是进一步引入单细胞组学数据，将细胞类型信息融入模型。

研究团队利用人类和小鼠的单细胞RNA-seq、ATAC-seq等数据，帮助模型学习不同细胞状态下的调控特征。

这使模型能够针对特定细胞条件进行预测，而不是简单地给出组织层面的平均结果。

论文还展示了一个有代表性的案例：

同一个遗传变异，在不同细胞类型中可能产生相反的基因表达效应。这说明传统Bulk RNA-seq观察到的组织水平变化，可能掩盖了不同细胞群体之间的调控差异。

从单细胞数据泛化到新的细胞状态

单细胞测序技术的发展，为研究细胞异质性提供了大量数据。

但不同研究之间往往存在平台、批次和样本差异。如何让模型适应新的单细胞数据集，是一个重要挑战。

AlphaGenome 2采用了一种表达条件化策略。

研究团队首先利用超过1.07亿个人类单细胞表达谱训练表达编码器，将单细胞表达信息映射到低维表示空间。

随后，通过后训练过程，让AlphaGenome 2学习这些细胞表示与DNA序列预测之间的关系。

在实际应用中，可以将新数据集中的细胞表达信息编码，再将细胞群体的平均嵌入作为模型条件。

这样，面对新的细胞类型或细胞状态，模型不必针对每个数据集重新训练整个序列模型。

论文结果显示，这种表达条件化策略在多个测试数据集上表现良好，并且在部分评估中优于针对单个数据集进行微调的方法。

从增强子定位到靶基因

非编码区域虽然不直接编码蛋白质，却包含大量重要的基因调控元件。

其中，增强子（Enhancer）可以通过与启动子相互作用，调节远距离靶基因的表达。

问题在于：

一个增强子究竟调控哪个基因？传统研究通常需要结合染色质互作实验、CRISPRi筛选和其他功能实验进行验证。

AlphaGenome 2利用序列归因方法，评估候选调控区域对目标基因表达预测的贡献，从而建立增强子—基因（Enhancer-to-Gene，E2G）连接。

研究团队利用这一方法构建了覆盖640种原代细胞条件的增强子—基因图谱。

同时，论文使用CRISPRi等实验数据对预测结果进行评估。

这一工作的重要意义在于：模型不再只是预测某个DNA区域是否具有调控活性，还尝试进一步确定它可能调控哪个基因。

解析GWAS非编码变异的功能

GWAS已经发现了大量与复杂疾病和生物学性状相关的遗传位点。

但一个长期存在的问题是：

很多关联信号位于非编码区域，无法直接通过蛋白质序列变化解释其功能。找到关联位点只是第一步。

真正重要的是进一步回答：

• 哪个变异可能具有因果作用？
• 这个变异影响哪个靶基因？
• 它在哪种细胞类型中发挥作用？
• 它可能通过什么调控机制影响基因表达？

AlphaGenome 2尝试将这些问题整合起来。

研究团队利用模型对大规模遗传变异进行评分，结合细胞类型特异性的调控预测，分析变异对基因表达及其他调控信号的潜在影响。

论文展示了多个GWAS位点的分析案例，并将预测结果与已有实验和遗传学证据进行比较。

这为从GWAS关联信号走向具体的基因和细胞机制提供了新的计算分析工具。

AlphaGenome 2还有哪些局限？

尽管AlphaGenome 2在多个基准测试中取得了进展，但仍然需要理性看待模型预测结果。

首先，模型预测不等于因果验证。

一个变异被预测具有调控效应，并不意味着它一定是疾病的真正致病变异。

其次，模型对训练数据覆盖不足的细胞状态、瞬时刺激和疾病环境，仍可能存在预测偏差。

此外，远距离调控、染色质不可及区域以及复杂的转录后调控机制，仍然是模型需要进一步改进的方向。

因此，AlphaGenome 2更适合用于候选变异筛选、靶基因优先级排序和调控机制假设生成。

最终结论仍然需要结合CRISPR、报告基因实验及其他功能实验进行验证。

参考：Google DeepMind官方发布 78页预印本文章 AlphaGenome 2 predicts regulatory activity andvariant effects across cell states。